博文
改造线粒体强化免疫治疗
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改造线粒体强化免疫治疗
Mitochondrial metabolism and signaling direct dendritic cell function in antitumor immunity
编者概要
1型经典树突状细胞（cDC1s）可促进CD8⁺T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。但在肿瘤微环境中，cDC1s会出现功能失常，且癌症中调控cDC1发挥正常功能与发生功能障碍的相关机制尚不明确。余等人研究证实，线粒体代谢状态与信号通路可调控cDC1的抗肿瘤免疫功能（详见莫利纳与哈尔达尔的观点评述）。线粒体蛋白OPA1缺失会抑制核呼吸因子1（NRF1）活性、破坏电子传递链完整性，进而造成cDC1线粒体生物能代谢与氧化还原平衡紊乱，削弱机体抑瘤能力。肿瘤进展过程中，OPA1-NRF1信号通路活性会持续下调；给荷瘤小鼠输注线粒体功能优良的cDC1，可增强抗肿瘤应答，与免疫疗法联用时效果尤为显著。综上，对cDC1进行代谢工程改造，有望成为癌症免疫治疗的全新作用机制。——普丽西拉·N·凯利
结构化摘要
引言
1型经典树突状细胞（cDC1s）是癌症免疫及免疫治疗中，细胞毒性CD8⁺T细胞产生应答的关键细胞。既往研究表明，体外实验中线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）并非树突状细胞成熟的必需条件，且是人单核源性树突状细胞免疫耐受的典型特征；但线粒体代谢如何调控cDC1与CD8⁺T细胞的互作、进而影响抗肿瘤免疫，目前仍缺乏清晰认知。本研究发现，肿瘤内cDC1存在差异化线粒体状态；线粒体融合蛋白OPA1可通过调控线粒体能量代谢与氧化还原代谢，决定cDC1的抗肿瘤免疫效能。
研究依据
免疫治疗虽已广泛应用于癌症治疗，但仍有大量患者出现治疗耐药或病情复发。cDC1可通过调控CD8⁺T细胞的活化与功能，决定免疫检查点阻断疗法（ICB）的抗肿瘤效果与临床获益。然而，肿瘤微环境内的cDC1常面临代谢应激，细胞功能活性大幅下降。本研究旨在筛选可增强cDC1依赖性抗肿瘤应答的核心代谢调控因子，为通过代谢改造激活cDC1、提升抗癌疗效（尤其联合免疫检查点阻断疗法）提供潜在靶点。
研究结果
本研究在小鼠与人类肿瘤样本中均证实：肿瘤内cDC1存在两种差异化线粒体状态。一类为[TMRM/MG]高表达细胞，线粒体膜电位极化（以四甲基罗丹明甲酯高氯酸盐TMRM检测线粒体膜电位、线粒体绿探针MG检测线粒体质量，二者比值判定）；另一类为[TMRM/MG]低表达细胞，线粒体发生去极化。线粒体极化的肿瘤内cDC1，激活CD8⁺T细胞应答的能力远强于线粒体去极化的cDC1。
通过无偏向筛选及实验验证，研究明确OPA1可调控肿瘤内cDC1的线粒体状态与形态。特异性敲除cDC1的OPA1后，肿瘤生长加快，CD8⁺T细胞抗肿瘤应答受损，本质是cDC1抗原呈递功能缺陷所致。
机制层面：OPA1可维持核呼吸因子1（NRF1）的活性与表达，保障cDC1线粒体氧化磷酸化正常运转；OPA1-NRF1通路介导的氧化磷酸化，能抑制自噬及溶酶体对主要组织相容性复合体I类分子（MHC-I）、抗原的降解。同时，OPA1维持电子传递链（ETC）正常运转，促进还原型辅酶NADH转化为氧化型辅酶NAD⁺，增强cDC1的免疫原性；而线粒体分裂蛋白DRP1可拮抗上述OPA1的保护作用。
肿瘤进展期间，肿瘤内cDC1持续出现线粒体功能衰退：[TMRM/MG]高表达细胞亚群减少、线粒体体积缩小，OPA1-NRF1信号通路活性逐步降低。向荷瘤小鼠瘤内输注负载肿瘤抗原、线粒体极化的cDC1，抑瘤效果显著优于输注线粒体去极化的cDC1；该方案与免疫检查点阻断疗法联用增效明显，大量联合治疗小鼠可实现肿瘤完全消退，且再次接种肿瘤时能产生持久的免疫记忆应答。
研究结论
本研究明确了cDC1的差异化线粒体状态，以及支撑其抗肿瘤免疫功能、保障免疫检查点阻断疗法长效应答的线粒体代谢信号调控网络。该成果为靶向激活cDC1、优化癌症免疫治疗提供了全新方向。
配图说明
线粒体代谢与信号通路调控cDC1抗肿瘤应答
（左图）相较于[TMRM/MG]低表达cDC1，[TMRM/MG]高表达cDC1能更高效激活CD8⁺T细胞应答、抑制肿瘤生长；肿瘤进展中，肿瘤内cDC1会发生线粒体功能障碍，OPA1-NRF1信号通路活性下调。
（右图）OPA1-NRF1通路维持氧化磷酸化进程，抑制自噬与溶酶体降解MHC-I分子及抗原；OPA1保障电子传递链正常运转，平衡NAD⁺/NADH比值，增强cDC1免疫原性；线粒体分裂蛋白DRP1可拮抗以上作用。（配图由BioRender.com制作）
摘要全文
抗肿瘤免疫依赖1型经典树突状细胞（cDC1s），但cDC1如何在肿瘤微环境中维持正常功能活性，此前尚无定论。本研究证实：肿瘤内cDC1存在差异化线粒体状态，OPA1介导的线粒体能量代谢与氧化还原代谢，是决定cDC1抗肿瘤应答的核心因素。机制上，OPA1通过促进核呼吸因子1（NRF1）表达、维持电子传递链完整性，调控cDC1的抗原呈递与CD8⁺T细胞激活功能，保障线粒体能量供给稳定、维持NAD⁺/NADH氧化还原平衡。肿瘤进展过程中，肿瘤内cDC1的线粒体膜电位、线粒体体积逐步下降，OPA1-NRF1信号通路持续弱化。动物实验显示，瘤内输注线粒体极化的cDC1可发挥显著免疫治疗效果，与免疫检查点阻断疗法联用疗效更佳。综上，本研究证实线粒体代谢与相关信号通路可作为潜在靶点，用于激活cDC1功能、优化癌症免疫治疗方案。
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