精选
猪器官移植常面临排斥反应——研究人员找到解决方案
在脑死亡患者身上的成功治疗经验或可应用于活体患者，以阻止免疫系统攻击供体器官
（配图说明：一间拥挤的手术室里，一位穿着白色手术服的医生正为猪肾移植手术做准备。2023年7月，罗伯特·蒙哥马利（Robert Montgomery）在纽约为一名脑死亡男性患者准备猪肾移植手术。图片来源：谢尔比·卢姆/美联社，经阿拉米图片社授权）
科学家已成功阻止猪肾在人类受体体内出现排斥反应。该器官在一名57岁美国脑死亡男性患者体内存活了61天，这是基因修饰猪器官在脑死亡患者体内存活的最长纪录。
在今日发表于《自然》（*Nature*）杂志的两篇论文[1,2]中，研究人员阐述了导致人类免疫系统排斥移植器官的主要因素。他们表示，这些发现将改善接受人类供体器官或动物供体器官的活体患者的治疗效果。
“在我看来，这是首个证明如何逆转排斥反应的证据。”巴尔的摩马里兰大学医学院临床研究员穆罕默德·莫希丁（Muhammad Mohiuddin）表示。2022年，他主导完成了首例向活体患者移植基因修饰猪心脏的手术。
过去三年间，约有12名活体患者接受了基因修饰猪的器官移植，涉及心脏、肾脏、肝脏及胸腺等。但这些器官中，多数因功能丧失或疗效不足以支撑所需免疫抑制治疗，最终被移除；另有部分患者在移植后不久便去世。
除猪肾外，这名男性患者还同时接受了猪的胸腺移植——胸腺是一个小型腺体，可“训练”人类免疫系统将猪细胞识别为自身组织的一部分。该研究的合著者、纽约大学朗格尼移植研究所的外科医生兼研究员罗伯特·蒙哥马利指出，胸腺或许在延长猪器官存活时间中发挥了关键作用。他表示，在过去针对非人灵长类动物的实验中，同时移植修饰肾与胸腺时，肾脏的存活状态明显优于单独移植肾脏的情况。
规避排斥反应
最新的猪器官移植手术于2023年7月14日在纽约大学朗格尼医学中心开展。移植所用的肾脏和胸腺来自弗吉尼亚州生物技术公司联合治疗公司（United Therapeutics）的子公司Revivicor提供的猪。这些猪仅经过一处基因修饰——敲除GGAT1基因，以阻止细胞产生一种名为α-半乳糖（alpha-gal）的糖类物质。此前研究发现，α-半乳糖会在非人灵长类动物的移植手术中引发器官排斥反应。
移植手术后，猪肾立即呈现健康状态并开始产生尿液。但术后第33天，肾脏功能突然下降，活检结果显示该器官正被抗体攻击，出现排斥损伤。研究团队为患者进行了血浆置换，并给予类固醇药物及一种名为培克珠单抗（pegcetacoplan）的药物——后者可阻止猪细胞被免疫系统标记为“异物”并遭到破坏。然而，术后第49天，第二次活检发现了另一种排斥反应：炎症细胞已浸润肾脏表面。研究团队使用了一种可清除T细胞的免疫抑制剂，成功阻止了排斥反应，肾脏功能也完全恢复。最终，研究团队在术后第61天终止了实验。
免疫系统机制研究
移植手术后，研究团队还分析了患者的血液样本，以探究免疫系统在分子层面的反应机制。结果显示，猪肾中与排斥反应相关的基因（如CXCL9、CXCL10、CXCL11）的表达量逐渐升高，而在排斥反应被阻止后，这些基因的表达量显著下降。术后第33天，研究人员观察到患者体内巨噬细胞和自然杀伤细胞（一种T细胞，均属于固有免疫系统）水平显著升高。莫希丁表示，这一结果表明T细胞在排斥反应中的作用比此前认为的更为重要。他补充道，分析移植患者的血液样本有助于临床医生尽早发现并治疗排斥反应。
蒙哥马利指出，该案例还为“猪需要进行哪些基因修饰”提供了参考依据。目前多数用于移植的猪器官，均来自经过至少10处基因修饰的猪，目的是降低排斥风险。但蒙哥马利表示，仅敲除GGAT1基因就足以防止器官出现即时排斥反应。他补充称，具有这种单一修饰的猪可通过常规繁育获得，而经过多重基因修饰的猪则需通过克隆技术培育。
不过，蒙哥马利及其同事也承认，“使用最少基因修饰猪的器官是否有效”，仍需在脑死亡患者和活体患者的进一步实验中验证。目前，他的团队正与联合治疗公司合作开展临床试验。此前，他们曾向一名活体患者移植过具有相同基因修饰的猪肾，但因患者术前已存在心力衰竭，该器官在两个月内便失去功能。
转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来自孙学军科学网博客。
链接地址：https://wap.sciencenet.cn/blog-41174-1510166.html?mobile=1
收藏
