可杀灭超级细菌的强效新型抗生素【意外发现】
这一意外发现或为抗耐药性感染的新疗法开辟道路
（配图说明：天蓝色链霉菌（*Streptomyces coelicolor*）菌群向周围培养基中分泌抗生素化合物（红色）。图片来源：杰里米·伯吉斯博士/科学图片库（Dr Jeremy Burgess/Science Photo Library））
科学家通过研究一种土壤细菌自然合成已知药物的过程，发现了一种强效抗生素，该抗生素或有助于对抗耐药性感染。
本周一（研究成果发表于《美国化学会志》），研究团队在论文中[1]描述了相关实验：他们研究了天蓝色链霉菌（*Streptomyces coelicolor*）合成抗生素亚甲基霉素A（methylenomycin A）的多步骤途径——亚甲基霉素A最早于1965年被发现[2,3]。研究人员发现了一种名为“前亚甲基霉素C内酯”（premethylenomycin C lactone）的中间化合物，其抗菌活性是最终产物（亚甲基霉素A）的100倍。极微量的该化合物就能杀灭那些会引发难治性感染的细菌菌株。
该研究的合著者、英国考文垂华威大学（University of Warwick）化学生物学家格雷戈里·查利斯（Gregory Challis）表示，这一发现“令人意外”。“作为人类，我们通常认为进化会让最终产物趋于完美，因此会默认最终分子是效果最佳的抗生素，而中间产物的效力会更弱，”他说。但此次发现“是‘盲目钟表匠’式进化（注：源于达尔文进化论，指进化无预设方向，仅由自然选择驱动）的绝佳例证，而且从分子层面清晰地诠释了这一概念”，查利斯补充道。
抗菌药物耐药性正成为日益严峻的威胁——据预测，未来25年内，全球将有3900万人因此死亡。研究人员表示，这种强效抗菌化合物的发现，或为研发应对耐药性的新药物奠定基础。
加拿大汉密尔顿麦克马斯特大学（McMaster University）的生物化学家杰拉德·赖特（Gerard Wright）指出，这项研究凸显了“此类研究从‘旧’代谢途径中发现新型生物活性化学骨架的潜力”。
意外的发现
2006年，查利斯及其团队开始研究天蓝色链霉菌合成亚甲基霉素A的分子途径。为实现这一目标，他们逐一敲除了编码该途径中各步骤相关酶的基因。这项研究建立在2002年对该细菌基因组测序[4]的早期研究基础之上。
到2010年，团队已绘制出该细菌合成亚甲基霉素A的机制图谱，并识别出合成过程中产生的几种中间分子。
“我们当时只是在进行非常基础的‘蓝天研究’（注：指无明确应用目标、纯探索性的基础科学研究），”查利斯说，“我们发现了这些中间分子，但暂时没有深入研究，因为当时还不清楚该如何利用它们。”
直到数年后（约2017年），查利斯实验室的一名博士生才对这些中间分子的抗菌活性进行了测试。
测试结果显示，包括前亚甲基霉素C内酯在内的两种分子，在针对7种革兰氏阳性菌菌株时，效果远优于亚甲基霉素A。这些细菌包括可感染皮肤、血液及内脏器官的金黄色葡萄球菌（*Staphylococcus aureus*），以及可能引发致命性血流感染和尿路感染的屎肠球菌（*Enterococcus faecium*）。
杀灭耐药性金黄色葡萄球菌菌株所需的前亚甲基霉素C内酯最低浓度仅为1微克/毫升，而亚甲基霉素A则需256微克/毫升。对于两种屎肠球菌菌株引发的感染，前亚甲基霉素C内酯的有效杀灭剂量也远低于“最后一道防线”抗生素万古霉素（vancomycin）的所需剂量。
随后，团队测试了屎肠球菌是否会对这种新发现的抗生素产生耐药性。他们用浓度逐渐升高的前亚甲基霉素C内酯处理细菌，持续28天，并将结果与万古霉素处理组进行对比。
经万古霉素处理的细菌发生突变并产生了耐药性——28天后，抑制细菌生长所需的药物剂量增至初始剂量的8倍。但在整个实验过程中，前亚甲基霉素C内酯的有效剂量始终未发生变化，这表明屎肠球菌不易对这种新分子产生耐药性。
英国牛津大学（University of Oxford）研究抗菌耐药性的化学家克里斯托弗·斯科菲尔德（Christopher Schofield）表示，这项研究“生动地证明，针对具有化学研究价值的抗生素开展基础研究，可能会带来意想不到的收获”。
未来方向
今年早些时候，另一个研究团队与查利斯团队合作，开发出了一种利用商业原料合成该抗生素的经济有效方法[5]，这或有助于实现该抗生素的规模化生产。
但研究人员首先计划深入探索这种分子对抗细菌的具体作用机制。“我们目前仍不完全清楚它的作用靶点，推测它可能以某种方式作用于细菌细胞壁，”该研究的合著者、华威大学化学生物学家洛娜·阿尔哈拉夫（Lona Alkhalaf）说。
查利斯补充道，还需进一步研究以测试该分子对哺乳动物细胞的毒性。他表示，了解其作用机制和毒性后，研究人员就能设计出类似化合物——“在保留对细菌靶点活性的同时，消除可能对人类产生毒性的其他活性”。
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