基于空腔嵌入式双锥形微针的银屑病经皮氢气疗法
摘要
银屑病因病因复杂，目前在临床上仍无法根治。外用免疫抑制疗法效果有限，部分原因是皮肤渗透性差，且可能引发严重副作用。为解决这些问题，我们开发了一种新型经皮氢气疗法，针对银屑病中氧化应激与炎症相互强化的关联机制发挥作用。具体而言，我们设计了一种高载药量、高皮肤穿透效率的双锥形微针，可高效递送氢化镁（MgH₂）粉末，实现氢分子在皮肤组织内的持续释放。这种微创、可自行操作的治疗方法，疗效显著优于当前临床标准外用疗法——卡泊三醇乳膏。
经皮氢气疗法能显著减轻氧化损伤、降低促炎细胞因子表达、减少免疫细胞浸润，最终缓解角质形成细胞过度增殖及全身症状。此外，机制研究为银屑病发病机制提供了宝贵见解。更广泛地说，本研究为炎症性皮肤病的治疗提供了新方案，也为基于微针的经皮治疗递送技术开辟了新策略。
点评：这种给氢气方法，值得推广，不仅是牛皮癣，其他皮肤附近的组织，包括皮下肌肉关节骨等都可以尝试。
图形摘要
引言
银屑病是一种慢性自身免疫性疾病，以皮肤出现增厚、发红、鳞屑性斑块为特征[1,2]。这种临床无法根治的疾病，影响着全球2%-4%的人口[3]。银屑病的发病机制复杂，由多种应激因素（如感染、创伤、情绪压力）诱发，并与遗传易感等位基因相关[4]。
应激因素会激活角质形成细胞，使其产生过量活性氧（ROS），进而破坏抗氧化保护机制，引发氧化应激，损伤细胞成分（脂质、蛋白质及DNA）[5]。随后，炎症信号通路被激活，尤其是在活化B细胞核因子κ轻链增强子（NF-κB）的介导下[6,7]，导致白细胞介素（ILs）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）等促炎细胞因子过量产生[8,9]。这些细胞因子会招募并激活免疫细胞（尤其是中性粒细胞和巨噬细胞），而这些免疫细胞又会在表皮中产生更多活性氧[10]。
氧化应激与炎症通过恶性循环形成相互强化的关联（图1），导致二者持续存在，最终引发角质形成细胞异常增殖[11]。
临床上，银屑病的常用治疗方法包括外用皮质类固醇、维生素D类似物或钙调神经磷酸酶抑制剂[12]。然而，由于角质层屏障的存在，这些药物的生物利用度较低，疗效大打折扣[13]；此外，皮肤刺激、轻度皮炎等副作用也较为常见[14]。光疗（中波紫外线或补骨脂素长波紫外线疗法）虽疗效更优，但可能导致瘙痒、水疱，并增加皮肤癌风险[15]。对于重症患者，需采用全身给药（口服或注射）方式，使用阿维A、甲氨蝶呤、环孢素等药物[16,17]，但这类疗法可能引发严重的脱靶并发症，如肝肾功能损伤。
我们提出假设：打破氧化应激与炎症之间相互强化的关联，可能是治疗银屑病的有效策略。
氢分子（H₂）可轻松穿透生物膜，且具有抗氧化、抗炎特性，无明显副作用[18,19]。目前，饮用富氢水或吸入氢气已用于治疗神经退行性疾病、炎症性疾病及代谢性疾病，其中也包括银屑病[20,21,22]。但这类方法的疗效有限：口服或吸入的氢分子仅有少量（0.1%-1%）能到达靶组织，且停留时间短暂（5-10分钟）[23]；而富氢水浴的效果同样受限，原因是氢分子在皮肤组织中的渗透性较差[24]。
氢化镁（MgH₂）可作为氢分子的有效载体，因其能与水反应生成氢气。目前，氢化镁片剂已作为膳食补充剂商业化销售。考虑到氢分子扩散性强、易穿透细胞膜且能有效中和活性氧，通过经皮递送氢化镁实现皮肤组织内氢分子的持续生成，有望成为治疗银屑病的有效策略。
微针贴片已被用于微创经皮药物递送，治疗包括皮肤病在内的多种疾病[25,26,27,28,29,30,31,32]。但微针技术常面临两大挑战：① 由于微针尺寸小，且需借助基质材料包裹药物，导致载药量较低[33,34]；② 受皮肤弹性影响，皮肤穿透效率较差[35,36]。
为解决这些问题，实现氢分子的高效经皮递送（图1），我们设计了一种新型双锥形结构微针（dc-MN）：该微针包含一个可溶解的透明质酸（HA）载体锥（负载纯氢化镁粉末），以及一个由刚性聚乳酸（PLA）制成的支撑锥。这种设计可将氢化镁完全递送至皮肤组织，实现氢分子的持续释放；通过打破氧化应激与炎症的恶性循环，其疗效显著优于外用卡泊三醇（CCPT）（图1）。
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