首款线粒体疾病治疗药物获批，或为更多疗法开辟道路
研究人员正针对这类罕见遗传性疾病测试多种治疗方案
线粒体的计算机示意图：这种膜包裹的细胞器是细胞的“能量工厂”。
线粒体虽以“细胞能量工厂”闻名，但功能远不止于此——其出现故障的方式也多种多样。图片来源：卡特琳娜·康（KATERYNA KON）/科学图片库
一个典型的人类细胞中含有数千个线粒体，它们最广为人知的功能是产生三磷酸腺苷（ATP，即生命活动的化学能量来源）。但这些细胞器还能协助细胞合成关键分子、调节钙水平、应对应激反应，并执行其他重要生理任务。正因如此，当基因突变导致线粒体功能异常时，后果往往十分严重：从疲劳乏力到癫痫发作，严重时甚至会导致死亡。
线粒体疾病曾被认为难以治疗，但上个月，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准了一款针对线粒体缺陷的治疗药物。这款名为依拉米肽（elamipretide）的药物，旨在治疗巴尔综合征（Barth syndrome）——一种极为罕见的疾病，部分患儿会在出生后一年内夭折。
“对线粒体疾病领域的医生和患者而言，这是至关重要的一步。”休斯顿德克萨斯大学健康科学中心的儿科神经学家玛丽·凯·柯尼希（Mary Kay Koenig）表示。这一决策表明，“线粒体疾病治疗领域已具备‘疗法获批’的可行性”。
然而，这一进展的取得并非易事——线粒体疾病机制复杂、症状多样，研发挑战巨大。就在获批前几周，FDA还否决了另一款针对“丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症（PDCD）”（另一种常致命的线粒体疾病）的疗法，要求其生产商开展额外的临床试验。依拉米肽自身也经历过两次否决，最终在与生产商长达一年多的反复沟通后才获得批准。
尽管如此，线粒体疾病研究领域的学者仍希望，这标志着该领域终于迎来了发展的“上升期”。目前，FDA正审议另一款名为MT1621的药物，用于治疗同样罕见的“胸苷激酶2缺乏症（TK2d）”。“如果这款药没获批，我会非常震惊。”柯尼希说。此外，至少有7种针对线粒体相关疾病的疗法正处于临床试验阶段，学术界研究者及多家新兴生物科技公司也在探索更多潜在治疗方案。“相关研究正在爆发式增长，我们对此感到振奋。”贝勒医学院的遗传学家兼临床研究员费尔南多·斯卡利亚（Fernando Scaglia）表示。
尽管线粒体疾病种类繁多，但每一种都属于罕见病。在美国，巴尔综合征患者约有150人；而胸苷激酶2缺乏症更为罕见，全球患者仅约250人。荷兰生物科技公司Khondrion的创始人扬·斯梅廷克（Jan Smeitink）指出，最常见的致线粒体疾病基因突变（即线粒体合成蛋白质所需的某一基因缺陷），在美国、欧洲和日本共影响约5万人。
这类遗传性疾病之所以吸引更多关注，一个重要原因是：线粒体功能异常也与多种常见疾病相关，包括某些神经退行性疾病、心脏病和糖尿病；此外，衰老过程也会导致线粒体功能衰退。一些公司认为，若能研发出针对罕见线粒体突变的疗法，或许也能用于治疗更常见（因而市场价值更高）的疾病。
伦敦大学学院的神经学家罗伯特·皮特卡斯利（Robert Pitceathly）表示，生物科技公司的积极性还源于“研究人员对线粒体缺陷致病机制的理解不断加深”——这提高了找到药物靶点的概率。同时，医生诊断线粒体疾病的工具也更为先进，这可能会扩大潜在药物的市场规模。如今，研发线粒体疾病疗法在“经济上已具备可行性”。
“长期以来，由于线粒体疾病过于复杂，研究人员一直陷入瓶颈。”费城儿童医院的儿科医生兼临床遗传学家玛尼·福尔克（Marni Falk）表示。线粒体自身DNA或细胞核中编码线粒体蛋白质的DNA，只要发生超过350种基因突变中的任何一种，就可能引发线粒体疾病，且这些突变会导致五花八门的健康问题。即便携带相同基因突变的患者，其症状表现、严重程度和发病年龄也可能存在巨大差异。此外，柯尼希还指出，“一大挑战在于如何证明这些药物确实有效”。例如，线粒体疾病常导致疲劳，但要客观证明某款药物能缓解疲劳，难度很大。
丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症（PDCD）的临床试验失败，恰好体现了这类研究的部分挑战。该病患者体内的一种线粒体酶活性低下，导致代谢废物乳酸大量积累——高浓度乳酸具有毒性。佛罗里达大学的内分泌学家彼得·斯塔克普尔（Peter Stacpoole）及其团队测试的药物“二氯乙酸盐（DCA）”，可通过抑制另一种“正常情况下会抑制该线粒体酶活性的酶”，来增强患者体内缺陷酶的活性。
从研究人员采用的部分评估指标来看，二氯乙酸盐似乎是有效的：患者乳酸水平下降，死亡风险降低；症状最严重的患者，其运动能力和协调性也有所改善。“我们原本以为（这项试验）能让药物获批。”斯塔克普尔说——自1969年读本科学习化学专业时起，他就开始研究二氯乙酸盐。
但该试验的“主要终点”（即评估疗效的核心标准）出了问题：研究人员选择让患者父母或护理者评估患者状况，报告患者的乏力、疲劳、呼吸困难、睡眠问题等症状。而这些评估结果并未显示药物带来的益处，最终导致FDA否决了该疗法。斯塔克普尔认为，部分原因可能是“试验参与者病情不够严重”：“我们的很多患者病情较轻，不足以体现药物带来的变化。”他指出，FDA要求开展的“验证药物有效性”新试验，可能需要2000万至4000万美元资金，且耗时数年。
依拉米肽通过“保护线粒体功能关键分子”来治疗巴尔综合征，其获批也只是“勉强达标”。根据FDA的公告，该药物确实达到了预设终点——增强患者大腿部“伸展小腿”的肌肉力量。但斯卡利亚表示，这一批准“附带条件”：生产商“隐形生物治疗公司（Stealth BioTherapeutics）”需进一步开展研究，证明肌肉力量的提升确实对患者有益。此外，FDA仅批准该药物用于体重至少30公斤的患者，排除了可能已出现症状的新生儿。
另有两项线粒体疾病药物的临床试验，采用了全新的“主要终点”。皮特卡斯利和柯尼希参与了一款名为KL1333的药物的2期临床试验，受试者为“因多种线粒体疾病出现疲劳和肌肉无力”的患者。KL1333可提高细胞内“烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）”的水平——NAD+是线粒体产生ATP的必需物质，能为细胞补充能量。研究人员将通过“30秒内患者从坐姿站立的次数”来评估药物效果。“这是一个很好的指标，”皮特卡斯利说，“因为它能同时衡量肌肉力量和耐力。”
这种“坐姿-站立测试”，也是Khondrion公司计划于今年晚些时候开展的“索利克罗曼醇（sonlicromanol）”3期临床试验的核心评估标准。斯梅廷克及其团队研发的索利克罗曼醇，可抑制有害氧化剂、阻止细胞凋亡，并对抗炎症（线粒体疾病常伴随炎症问题）。今年早些时候发表在《大脑》（Brain）杂志上的2期临床试验结果显示，索利克罗曼醇能改善“最常见线粒体突变患者”的认知功能，并缓解疲劳。斯梅廷克表示，3期临床试验将继续纳入携带该突变的患者。
鉴于候选药物的试验结果喜忧参半，线粒体疾病研究人员对未来试验的期望也趋于理性。但皮特卡斯利指出，即便试验遭遇挫折，也能帮助科学家找到更优的治疗方案和评估方法：“失败次数越多，我们的研究就会越完善。”
转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来自孙学军科学网博客。
链接地址：https://wap.sciencenet.cn/blog-41174-1505133.html?mobile=1
收藏
