药物与饮食联合或可改善儿童癌症治疗效果
小鼠研究表明，剥夺神经母细胞瘤对特定氨基酸的摄取，可改变其蛋白质合成模式，从而抑制肿瘤生长并促进细胞分化。
神经母细胞瘤是一种恶性程度极高的癌症，约占儿童癌症相关死亡病例的15%[1]。该病源于交感神经系统发育过程中组织前体细胞的失控增殖——交感神经系统是负责调控“战斗或逃跑”反应的神经分支。目前的治疗手段包括手术、联合干细胞移植的强化化疗、放疗及免疫治疗。尽管采用了多种干预措施，高危神经母细胞瘤患者的生存率仍较低，且存活患儿还可能承受治疗带来的长期副作用。因此，全球研究者正持续探索毒性更低、靶向性更强、疗效更优的治疗方案[2,3]。2023年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种名为二氟甲基鸟氨酸（DFMO）的药物，用于治疗高危神经母细胞瘤。切尔卡维（Cherkaoui）等人在《自然》（*Nature*）杂志发表的研究[4]则报告了一种在小鼠体内测试的饮食干预方案，该方案或可辅助DFMO治疗。
神经母细胞瘤的基因突变数量虽较少，但常存在导致基因拷贝数增加（即基因扩增）的遗传改变。其中最典型的是*MYCN*基因（编码转录因子MYCN），在所有高危神经母细胞瘤病例中，该基因的扩增比例达30%~50%[5,6]。与*MYCN*位于同一条染色体片段上的基因往往会随其一同扩增[7]，*ODC1*基因便是其中之一，且该基因的表达也受MYCN的直接转录调控[8]。
*ODC1*基因编码鸟氨酸脱羧酶1（ODC1），这种酶是代谢分子“多胺”合成过程中的关键限速酶。多胺对细胞生长至关重要，它可与多种对蛋白质合成有重要意义的生物分子结合并影响其功能，例如转运RNA（tRNA）、核糖体以及启动翻译过程的蛋白质[9-11]。
多胺也被认为与癌症（包括神经母细胞瘤[12]）的进展相关。DFMO用于神经母细胞瘤治疗的研究已持续数十年，其作用机制是通过抑制ODC1来阻断多胺的生成。过去数年的研究表明，要减缓肿瘤进展，需使用高剂量DFMO，以彻底剥夺神经母细胞瘤赖以生存的多胺[13,14]。
切尔卡维团队旨在深入探索神经母细胞瘤的代谢机制，并寻找可辅助DFMO治疗的策略。他们首先对三种神经母细胞瘤组织中的代谢物进行了详细分析：人类原发性肿瘤组织、移植了患者来源神经母细胞瘤细胞系的小鼠肿瘤样本，以及过表达*MYCN*基因的基因工程小鼠肿瘤组织。该分析揭示了肿瘤内多胺从头合成的复杂动态调控机制——研究发现，肿瘤细胞所需的多胺前体分子“鸟氨酸”，主要来自血液摄取，而非自身合成。通过同位素示踪和质谱分析，作者进一步证实，这些鸟氨酸由健康组织生成，且其来源是饮食中的脯氨酸和精氨酸这两种氨基酸。
剥夺脑瘤的特定氨基酸或可增强化疗效果
研究者推断，将DFMO与“不含脯氨酸和精氨酸的饮食”联用，或可通过“双管齐下”的方式有效抑制多胺合成：一方面抑制限速酶ODC1的活性，另一方面耗尽其底物鸟氨酸。在实验中，接受该联合方案治疗的“肿瘤移植小鼠”和“过表达*MYCN*的基因工程小鼠”，其存活时间显著长于以下对照组：正常饮食的对照组、仅接受“无脯氨酸-精氨酸饮食”的组，以及仅接受DFMO治疗的组。部分接受联合治疗的小鼠甚至实现了完全缓解，且在整个研究剩余周期内未出现复发。
这种治疗效果的背后机制是什么？该团队及其他研究者此前的研究已表明，多胺耗竭会阻止翻译起始蛋白eIF5A被多胺（如亚精胺）修饰，从而阻碍蛋白质翻译。而在本次研究中，作者进一步探究了“更严重的多胺耗竭”对翻译过程的影响。他们通过核糖体图谱技术，捕捉了所有正在被核糖体翻译的信使RNA（mRNA）的“快照”，并发现了一种独立于eIF5A调控之外的多胺耗竭效应。
在翻译过程中，核糖体会在mRNA的特定密码子（编码氨基酸的核苷酸三联体）处停滞或减速，且这种停滞主要发生在以腺嘌呤（A）结尾的密码子上。值得注意的是，与细胞周期和增殖相关的基因中，“A结尾密码子”的占比极高；而与细胞分化相关的基因中，这类密码子的数量则较少。作者认为，这一现象会引发“翻译重编程”——即细胞会优先抑制促增殖通路，转而激活驱动神经分化的通路，从而阻止肿瘤细胞的失控分裂（见图1）。
图1 神经母细胞瘤的联合治疗机制
切尔卡维等人[4]提出的神经母细胞瘤联合治疗方案示意图。神经母细胞瘤是一种儿童癌症，由发育中神经系统的细胞失控增殖引起。
a）正常机制：饮食中的脯氨酸和精氨酸用于合成鸟氨酸；神经母细胞瘤细胞从血液中摄取鸟氨酸，并在ODC1酶（神经母细胞瘤中该酶过表达）的作用下将其转化为多胺；多胺是转运RNA和核糖体翻译“富含A结尾密码子（编码氨基酸的核苷酸三联体）的mRNA”所必需的；而富含A结尾密码子的mRNA，多来自与增殖相关的基因，这些促增殖蛋白的合成会驱动肿瘤生长。
b）联合治疗机制：作者通过“无脯氨酸-精氨酸饮食”联合ODC1特异性抑制剂DFMO，实现对神经母细胞瘤的多胺剥夺；多胺耗竭导致核糖体会在A结尾密码子处停滞，进而引发“翻译重编程”——促增殖蛋白的翻译过程受阻，细胞转而优先翻译驱动神经分化的基因，最终抑制肿瘤生长。
切尔卡维团队提出，“多胺可通过调控蛋白质翻译来影响细胞命运”这一机制，可能是进化过程中形成的“细胞适应不同代谢状态”的方式。这一机制在胚胎发育中可能尤为重要——因为胚胎发育过程中，细胞命运的精准决定至关重要。未来的研究可进一步探索“翻译重编程”在进化和发育中的作用，以及它在正常细胞、应激状态细胞和疾病状态细胞中是否存在、如何发生。
目前，DFMO已成为高危神经母细胞瘤患儿的标准治疗药物之一。而“DFMO+无脯氨酸-精氨酸饮食”的联合方案，也展现出良好的治疗潜力。但该方案能否在人体中起效，仍需通过Ⅰ期临床试验验证。尤其需要注意的是，让儿童长期坚持限制性饮食可能存在挑战，且氨基酸剥夺还可能引发急性毒性副作用[15]。对于已在接受复杂治疗的低龄患者而言，这种额外负担不容小觑。
此外，“降低精氨酸水平的替代方案”（如精氨酸降解酶）也可能具有治疗价值。例如，一种可降解天冬酰胺的酶（天冬酰胺酶），已被证实对儿童白血病治疗至关重要[16]。
最后，在许多癌症类型中，都存在MYC家族基因扩增和*ODC1*表达升高的现象。因此，探究本文提出的联合治疗方案是否对其他癌症类型同样有效，将是未来极具意义的研究方向。
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