特应性皮炎难受，氢湿敷疗法解救！【临床试验】
重点摘要
- 氢气（H₂）水湿敷可降低特应性皮炎患者的红斑程度、皮肤干燥度，并降低总体评分。
- 氢气水湿敷后，患者皮肤干燥度和总体评分得到显著改善。
- 纯水湿敷无明显效果，证实了氢气水的特异性益处。
- 氢气水湿敷疗法可有效缓解儿童特应性皮炎患者的症状。
引言
特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）是一种慢性炎症性皮肤病，其特征是皮肤屏障功能障碍、炎症反应与持续性瘙痒之间存在复杂的相互作用。该病影响人群广泛，在不同国家的儿童群体中，患病率介于2.7%至20.1%之间。特应性皮炎严重程度评分（SCORAD指数）可评估红斑、水肿/丘疹、抓痕、苔藓样变、渗液/结痂及干燥等特定症状，因能反映特应性皮炎多方面的临床表现，被广泛用于评估其严重程度。
湿敷疗法已被证实对特应性皮炎具有治疗效果，其主要作用机制是修复表皮屏障——通过促进板层小体释放及修复细胞间脂质结构，共同增强皮肤屏障功能、提高表皮含水量并减少经表皮水分流失（TEWL）。这些机制可带来显著的临床改善，包括降低SCORAD评分。湿敷疗法在儿童特应性皮炎患者中的有效性与安全性已得到充分证实，针对儿童患者的使用指南也已制定。
已有多项研究探索对湿敷疗法的改良，例如加入润肤剂、稀释的外用糖皮质激素及钙调神经磷酸酶抑制剂以提升疗效。然而，这些改良方案不仅成本较高、需要专业培训，还可能带来潜在风险，如药物吸收增加、皮肤感染、毛囊炎及耐受性下降等。因此，亟需更有效、更安全的策略来优化湿敷疗法的疗效。
氢气（H₂）作为一种预防性抗氧化剂，具有抗氧应激的细胞保护作用，其显著的抗炎特性已得到公认。研究表明，氢气可通过清除自由基来减轻炎症反应，而自由基常与炎症过程密切相关。在脑卒中、慢性阻塞性肺疾病等多种炎症性疾病及氧化应激相关疾病中，氢气均展现出治疗益处。
研究发现，富氢水（HW）沐浴可缓解银屑病与副银屑病患者的临床症状及瘙痒感，并能降低结缔组织病患者的C反应蛋白水平。此外，有研究显示，在小鼠模型中，饮用富氢水可减轻特应性皮炎样症状的严重程度。一项纳入6名特应性皮炎患者的初步研究表明，经过8周的富氢水沐浴治疗，患者皮疹症状得到改善，经表皮水分流失（TEWL）水平也有所提升，这提示富氢水在特应性皮炎治疗中具有潜在疗效。本研究旨在评估纳米气泡富氢水（nano-HW）湿敷疗法对儿童特应性皮炎患者特定严重症状（通过选定的SCORAD指数条目反映）的局部治疗效果。
患者特征
2023年9月至2024年1月期间，我们在儿科科室纳入了20例中度至重度特应性皮炎儿童患者（男性8例，女性12例），年龄均值为10.36±3.92岁。本研究对患者四肢局部应用纳米气泡富氢水湿敷敷料；此外，其中8例患者的对侧肢体同时应用纯水湿敷敷料，作为对照。
纳米气泡富氢水的制备
使用中国台湾地区奥塔氢生物科技公司（Ota Hydrogen Biotech）生产的HW-N2型微孔氢气气泡发生终端设备，通过剪切富氢水中的气泡制备纳米气泡富氢水（nano-HW）。采用该设备以纯化水为原料，制备出溶解氢气的纳米气泡水。通过纳米颗粒跟踪分析技术（NTA）对纳米气泡富氢水中的纳米级氢气泡进行分析，结果显示：1小时内气泡平均直径为145nm，每毫升水中气泡数量为2.79×10⁸至4.89×10⁸个（D90为217.8nm，即90%的气泡直径小于217.8nm）。
干预措施
将无菌纱布分别浸泡于纳米气泡富氢水或纯水中制成湿敷敷料，敷于患者四肢，并覆盖保鲜膜固定30分钟（图1）。研究初期，20例中度至重度特应性皮炎儿童患者的患处均接受纳米气泡富氢水湿敷治疗。
为进一步验证观察到的疗效是否由富氢水引起，而非湿敷方法本身所致，我们从初始研究组中选取8例患者进行自身对照比较。采用“分侧身体设计”：一侧肢体接受纳米气泡富氢水湿敷治疗，对侧肢体接受纯水湿敷治疗。
采用SCORAD指数中的“严重程度评分模块”评估局部特应性皮炎皮损的严重程度，该模块包含6项评估指标：红斑、水肿/丘疹、抓痕、苔藓样变、渗液/结痂及干燥。每项指标按0-3分分级评分（0分=无，1分=轻度，2分=中度，3分=重度），并计算总评分。分别在30分钟湿敷治疗开始前及治疗结束后2小时进行评估。
在8例患者的自身对照比较中，评估采用单盲方式进行：记录评分的医师不清楚两侧肢体所接受的干预类型。评分由两名经过培训的医师独立记录，取平均值用于后续分析。
统计学分析
采用非参数Wilcoxon配对符号秩检验比较治疗前后的数值差异。P值＜0.05被认为具有统计学意义。
结果
纳米气泡富氢水湿敷治疗可降低红斑、干燥评分及总评分，且副作用轻微
经过单次30分钟的纳米气泡富氢水湿敷治疗后，患者的红斑评分与干燥评分均显著降低。除1例患者报告抓痕区域出现持续数秒的轻微刺激感外，其余所有患者均对该治疗耐受良好。
纳米气泡富氢水湿敷治疗前后的评分变化如表1所示。其中，红斑评分与干燥评分显著下降，平均降幅分别为0.5±0.69（p=0.01）和0.7±0.57（p=0.002）（图2）。
图1.分别将富氢水（HW）或纯水湿敷敷料敷于四肢，覆盖保鲜膜固定30分钟的操作
表1. 30分钟富氢水（HW）湿敷治疗后，SCORAD指数6项指标评分及总评分的具体数值
代表性图像显示，富氢水湿敷治疗后，红斑和干燥症状的严重程度持续降低（图3）。然而，水肿/丘疹、抓痕、苔藓样变及渗液/结痂的评分未出现显著变化（图2）。反映六项指标总和的总评分在富氢水治疗后也显著降低，平均降幅为1.55±1.64（p<0.0001）（图1）。纯水湿敷治疗后患者评分无显著变化，而富氢水湿敷治疗后干燥评分及总评分显著降低。
为进一步验证富氢水湿敷治疗的特异性效果，我们在8例患者的对侧肢体应用纯水湿敷作为对照。富氢水与纯水湿敷治疗前后的评分变化如表2所示。在这些患者中，接受富氢水治疗的一侧肢体，其干燥评分和总评分显著降低，平均降幅分别为0.875±0.35和1.375±0.92（p=0.02）（图4）。尽管红斑评分呈下降趋势，但未达到统计学显著性。相反，接受纯水治疗的一侧肢体，各项评分变化均无统计学意义（图4）。图5显示，与纯水治疗侧相比，富氢水治疗侧的症状改善更为显著，尤其是在红斑和干燥方面。
讨论
活性氧（ROS）在特应性皮炎（AD）发病机制中的作用已得到充分证实，有研究表明特应性皮炎患者表皮中的超氧化物歧化酶2、脂质过氧化产物及细胞色素c水平均会升高。这种氧化应激在特应性皮炎特征性的炎症过程中发挥着重要作用。氢气（H₂）是一种强效抗氧化剂，能够选择性清除羟基自由基、过氧亚硝酸盐等高度活性氧化剂，从而减轻细胞内活性氧的有害影响。
目前已探索出多种氢气给药方式，包括氢气吸入、饮用溶氢水、注射溶氢生理盐水、氢气浴以及局部应用（如氢盐水滴眼液）。鉴于特应性皮炎患者皮肤屏障受损，外来物质更易渗透，富氢水湿敷疗法成为一种极具潜力的干预手段。该方法可促进氢气快速扩散至组织和细胞中，有望增强其治疗效果。
在本研究中，30分钟的纳米气泡富氢水湿敷治疗显著减轻了特应性皮炎患者的红斑和干燥症状。红斑是皮肤炎症的典型标志，与皮肤血流量增加及炎症反应相关。在一项随机双盲对照试验中，健康人群饮用富氢水后，核因子-κB（NF-κB）信号通路（该通路在特应性皮炎患者中呈上调状态）显著下调。此前研究显示，在特应性皮炎样皮损NC/Nga小鼠模型中，给予富氢水可降低胸腺活化调节趋化因子和白细胞介素-33（二者均为特应性皮炎中的关键炎症细胞因子）的水平。此外，有研究报道吸入氢气可降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）及缺氧诱导因子-1α等炎症细胞因子的水平。这些研究提示，氢气可能通过调控特应性皮炎中的关键炎症通路发挥作用，而其抗炎效应或许是本研究中观察到红斑减轻的原因之一。此外，氢气的抗氧化特性可保护血管免受活性氧诱导的损伤，这可能进一步增强其减轻皮肤炎症的功效。
特应性皮炎患者皮肤屏障功能受损会导致经表皮水分流失（TEWL）增加和皮肤干燥，进而加剧疾病进展。本研究显示，富氢水湿敷治疗显著改善了皮肤干燥状况，这提示富氢水湿敷疗法可能有助于打破特应性皮炎中皮肤屏障功能障碍的恶性循环。尽管纯水湿敷治疗在渗液/结痂、抓痕、苔藓样变、干燥及总评分方面也表现出下降趋势，但这些变化均未达到统计学显著性。不过，这一观察趋势与以往研究中“纯水湿敷可缓解皮肤干燥”的结论一致。已有研究表明，在寻常痤疮等其他皮肤病中，氢气类治疗可增强皮肤保湿效果，由此推测，添加氢气可能进一步强化了纯水湿敷的保湿作用。
富氢水湿敷疗法具有多项独特优势，尤其适用于儿童特应性皮炎的治疗。该方法在儿童群体中耐受性良好，本研究中未观察到儿童患者出现不耐受迹象。同时，它能有效提升皮肤含水量——鉴于皮肤干燥在儿童特应性皮炎中普遍存在，这一优势具有重要临床意义。通过将氢气直接递送至病变区域，这种局部治疗可使氢气在皮肤屏障和炎症过程中发挥更集中的作用。与口服或吸入给药（对儿童而言操作难度大且可能引发不适）不同，富氢水湿敷疗法可减少氢气的全身分布，在将潜在副作用降至最低的同时，确保治疗效应集中作用于病灶部位。
在临床适用性方面，本研究中使用的氢气发生器已实现商业化，可通过线上购买，价格约为8.5万新台币（折合2600美元）。尽管该设备能够生成稳定的纳米气泡富氢水用于治疗，但相对较高的成本和有限的可及性可能会阻碍其在常规儿科诊疗中的广泛应用。值得注意的是，氢气在生成后可在水中稳定溶解长达12小时。因此，若医疗机构配备此类设备，可向患者提供富氢水供其带回家使用，从而提高该疗法的实用性和成本效益。未来研究应致力于开发更经济、便携的氢气发生系统，并探索其他给药方式，以实现更广泛的临床应用和家庭使用。
本研究局限性
尽管本研究结果具有一定前景，但仍存在若干局限性。首先，样本量较小且治疗持续时间较短，需开展更大样本量的长期研究，以证实富氢水湿敷疗法在特应性皮炎治疗中的持续有效性和安全性。其次，尽管评分由两名独立医师完成，但在初始治疗阶段无法实现评估者设盲；不过，在自身对照比较研究中，为最大限度减少偏倚，医师对干预类型（富氢水vs纯水）并不知情。此外，已知湿敷疗法可立即为皮肤补充水分，而本研究旨在评估除即时效应外的其他变化，因此在30分钟湿敷治疗结束2小时后才进行评估，以便观察治疗后的早期效应（而非瞬时效应）。尽管如此，仍需开展更多研究以深入了解这些效应的持续时间及其临床意义。对于中度至重度儿童特应性皮炎，每日使用富氢水湿敷疗法或许能为临床提供新的治疗策略，不仅可改善皮肤保湿，还能发挥抗炎作用。最后，氢气调控特应性皮炎患者皮肤屏障功能和炎症反应的潜在机制仍有待阐明。
结论
综上，本研究表明，富氢水湿敷疗法可能是特应性皮炎治疗中一种有价值的辅助疗法，可显著改善患者的红斑和干燥症状。氢气具有抗氧化和抗炎特性，且可能具有增强皮肤屏障功能的潜力，这些特质使其成为特应性皮炎治疗领域值得进一步研究的方向。未来研究应聚焦于优化治疗方案、阐明相关分子机制，并在不同患者群体中评估富氢水疗法的长期获益。
图2.富氢水湿敷治疗后（治疗结束2小时评估）红斑、干燥评分及总评分的变化情况，其他指标无显著变化。
图3. 代表性图像：病变皮肤经单次 30 分钟富氢水湿敷治疗后，于 2 小时后评估显示红斑和干燥症状改善（A：病例 1；B：病例 2；C：病例 3）
图4. 富氢水湿敷治疗侧的干燥评分和总评分降低，而纯水湿敷治疗侧（2小时后评估）未观察到显著变化（A：富氢水湿敷治疗；B：纯水湿敷治疗）。 注：HW为“hydrogen water”的缩写，即“富氢水”。数据以平均值±标准差（means ± SD）表示。P值＜0.05被认为具有统计学意义，其中*P＜0.05。
图5. 代表性图像：单次30分钟富氢水湿敷与纯水湿敷疗效对比 （2小时后评估）结果显示，富氢水治疗侧的红斑和干燥症状改善更为显著。 注：HW为“hydrogen water”的缩写，即“富氢水”；“wet-wrap dressing”指“湿敷疗法”，是将浸泡过对应液体（本文中为富氢水或纯水）的敷料敷于皮肤病变部位的临床常用辅助治疗方式，可通过保湿、促进活性成分渗透等发挥作用。
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