精选
一种抗原呈递细胞亚型可抑制早期对食物抗原的免疫反应
在人的一生中，每个人都会接触到通过皮肤、肺部和肠道进入体内的外来抗原。特别是在生命早期，人们会摄入许多新型食物，并接触到定植于黏膜组织的微生物。免疫系统如何学会“耐受”外来抗原，同时又能对病原病毒和细菌等其他威胁保持快速反应，这仍是免疫学中一个尚未解决的问题。
在本期《科学》杂志第268页，Cabric等人（1）描述了这一谜题的关键部分。作者在小鼠的肠系膜淋巴结中发现了一种抗原呈递细胞（APC）亚型，这种细胞有助于训练调节性T细胞（Treg细胞），从而在断奶前后抑制对食物抗原的炎症反应。这一APC亚型的发现可能为开发食物相关过敏和炎症疾病的疗法打开大门。
对摄入的无害外来抗原的口服耐受，是避免过度免疫反应（导致肠道炎症、食物过敏或乳糜泻——一种针对饮食中麸质的肠道自身免疫反应）的关键（2）。Treg细胞是口服耐受的重要介质。它们由在肠道引流淋巴结中对食物和共生菌抗原具有特异性的初始T细胞（表达CD4+的细胞）分化而来。这些抗原特异性Treg细胞随后迁移回肠道，阻止其他免疫细胞对这些抗原发起破坏性反应。长期以来，初始CD4+T细胞如何被诱导成为食物特异性Treg细胞一直不明确，不过近期的研究（3-7）已开始指向候选的APCs。
最近发现，肠道中存在能诱导Treg细胞分化并对肠道微生物成分产生耐受的APCs（2）。它们的标志是表达视黄酸受体相关孤儿受体γ转录因子（RORγt）的一种亚型，该因子对多种免疫细胞的分化和功能至关重要（8）。在口服耐受的背景下，这些APCs通过多种标准被识别，并被赋予了不同的名称，包括RORγt+APCs（6）、RORγt+树突状细胞（4、9）、胸腺外AIRE表达细胞（7）以及表达PR结构域蛋白16的耐受型树突状细胞（5）。尽管这些研究大多集中在实验室小鼠身上，但在人类肠道引流淋巴结中也能发现看似等效的APCs（5、10、11）。然而，在小鼠和人类中发现的各种APC类型的重叠程度，以及它们的命名共识，仍有待确定。
Cabric等人将其称为忒提斯细胞（TCs），他们对小鼠体内的RORγt+APCs进行了全面分析，发现其中一些细胞不仅参与共生菌特异性Treg细胞的分化，还参与识别食物抗原的Treg细胞的分化。忒提斯细胞有多种类型，作者发现，仅存在于肠道和肠道引流淋巴结中的RORγt+TC IV亚型，对食物特异性Treg细胞的发育至关重要。他们发现，TC IV亚型表达整合素αVβ8异二聚体蛋白、主要组织相容性复合体II类（MHCII）、视黄醛脱氢酶2和干扰素调节因子8（11）。作者还观察到，TC IV能轻易摄取通过灌胃方式给予小鼠的卵清蛋白抗原。通过追踪注入卵清蛋白灌胃动物体内的OVA特异性CD4+T细胞，Cabric等人注意到，当RORγt+细胞缺乏MHC-II时，肠系膜淋巴结中OVA特异性CD4+T细胞向Treg细胞的转化就会消失。这导致小鼠在再次接触卵清蛋白时出现肠道炎症。这种反应归因于辅助性T细胞对抗原的失控反应，包括释放细胞因子以激活其他免疫细胞来对抗威胁。此外，通过口服灌胃对卵清蛋白产生耐受的小鼠，在随后经鼻给予该抗原时，也能避免发生肺部炎症。
呈递食物抗原
小肠中的细胞对食物抗原进行取样后，这些抗原会被RORγt+忒提斯细胞IV亚型（TC IV）摄取。这些细胞在MHC-II上向肠系膜淋巴结中的初始CD4+T细胞呈递抗原。随后，活化的TGF-β驱动初始CD4+T细胞分化为Treg细胞。这些Treg细胞迁移回肠道，抑制对食物抗原的免疫反应，从而减少炎症和食物过敏的发生。
图表来源：K. HOLOSKI/SCIENCE
值得注意的是，Cabric等人发现，小鼠体内TC IV的数量在断奶期达到最多，而这一时期免疫系统的免疫激活阈值更高（12）。这为诱导口服耐受、减少食物过敏提供了一个机会窗口（13）。一种解释可能是，TC IV还能减弱对肠道病原体的反应。因此，它们在生命早期后数量减少，可能是一种策略，既能在生命后期加强对感染的保护，又能满足出生后关键时期对食物和共生菌产生耐受的需求。
这些TC IV是如何诱导初始CD4+T细胞优先分化为Treg细胞的呢？Cabric等人发现，TC IV表达整合素αVβ8，这是将潜在转化生长因子-β（TGF-β）转化为活性形式的关键。通过使用骨髓嵌合小鼠（骨髓被来自另一小鼠的骨髓替代），作者发现，RORγt+细胞要在肠系膜淋巴结中刺激Treg细胞的发育，既需要抗原呈递，也需要潜在TGF-β的转化（见图）。目前尚不清楚TC IV的其他特征是否也有助于触发Treg细胞的产生。
Cabric等人的发现挑战了一种传统观点，即树突状细胞（参与大多数CD4+T细胞反应调控的主要APC）是促进口服耐受的关键。作者报告称，树突状细胞在刺激口服抗原特异性Treg细胞的发育方面并非必需，但在TC IV的调控下，树突状细胞似乎在维持那些正朝着Treg细胞命运分化的早期抗原经验性CD4+T细胞方面发挥作用。
未来的研究需要评估食物特异性Treg细胞和耐受性反应能维持多久，以及已建立的耐受性是否可以被打破。此外，确定TC IV如何以及在何处获取抗原，以及它们在频繁摄入少量食物抗原与少数几次高剂量抗原暴露（如实验中的卵清蛋白）时的反应有何不同，也将是一件有趣的事。探索当已经存在针对相同抗原的致敏性炎症辅助性T细胞时，或者在接触新食物抗原的同时发生感染或接受抗生素治疗的情况下，如何产生食物特异性Treg细胞，也将极具意义。在这种情况下，可能是诱导Treg细胞产生的APCs与启动促炎性辅助性T细胞的APCs之间的平衡，决定了耐受性是维持还是被打破（3）。探索肠道中促进Treg细胞产生的APCs在人类中的功能是否与在小鼠中相同，以及是否可以在临床上利用口服耐受来改善自身免疫、移植排斥和神经炎症，这些都将是重要的研究方向。
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