肠道细菌产生的一种分子会促进动脉中斑块的形成

一种由细菌产生的分子在血液中循环，它通过劫持免疫细胞的信号传导来增加心血管疾病的患病风险。

越来越多的证据揭示了人类肠道中的微生物与动脉粥样硬化（一种影响血管的疾病）之间存在着令人信服的联系。动脉粥样硬化的特征是由胆固醇和炎症细胞组成的脂肪沉积物在动脉壁上形成斑块。最终，这些斑块会阻碍动脉血流，引发中风、心脏病发作和其他健康问题1、2。在《自然》杂志上，马斯特兰杰洛等人3报道称，肠道细菌产生的一种化合物会促进动脉粥样硬化的发展，这可能为预防心血管疾病指明了治疗方向。

在健康状况与肠道微生物之间发现的一些最密切的联系，涉及细菌从饮食底物中产生的分子。这些生化物质可以进入全身循环，并影响远处器官中与疾病相关的通路。咪唑丙酸（ImP）这种细菌分子由氨基酸组氨酸产生，到目前为止，仅发现少数几种肠道细菌能产生它⁴。咪唑丙酸与2型糖尿病⁵、肾病⁶和高血压⁷等慢性健康问题的不良影响有关，而这些疾病往往与动脉粥样硬化同时发生。马斯特兰杰洛及其同事的研究结果，连同今年早些时候发表的一项独立研究⁸的结果，为理解咪唑丙酸在动脉粥样硬化中的因果作用做出了重大贡献。

马斯特兰杰洛等人报告称，在食用高胆固醇饮食、易患动脉粥样硬化的小鼠的血液中，咪唑丙酸水平有所升高。在两个队列中，患有亚临床动脉粥样硬化（动脉中有斑块形成，但没有疾病的临床症状）的人的血液中，咪唑丙酸水平也有所升高。这些人表现出多种表明早期动脉粥样硬化的生物标志物，这进一步强化了咪唑丙酸与心血管疾病风险之间的关联。

此外，将咪唑丙酸水平与标准标志物（如胆固醇和炎症指标）结合起来测量，比单独使用标准标志物能更好地区分亚临床动脉粥样硬化和活动性动脉粥样硬化，这凸显了咪唑丙酸水平作为疾病风险早期指标的潜力。在症状出现前发现疾病的存在，对于实施风险因素管理策略以及在动脉发生不可逆损伤前潜在地减缓疾病进展至关重要。

在对小鼠进行的后续实验中，马斯特兰杰洛等人表明，在两种疾病模型中，接触咪唑丙酸会加剧斑块的形成。这种效果的产生与胆固醇水平的变化无关，考虑到胆固醇在动脉粥样硬化发展中的核心作用，这一结果令人惊讶。这一发现为探究动脉粥样硬化成因中可能存在的新因素提供了有趣的视角。值得注意的是，尽管降低胆固醇（例如，通过他汀类药物治疗）能有效降低心血管疾病的风险，但仍有相当一部分人会继续经历不良心血管事件，如心脏病发作或中风。

马斯特兰杰洛及其同事的研究从机制上揭示，咪唑丙酸会诱导免疫细胞向主动脉（人体最大的动脉）中的斑块聚集，对血管造成不可逆的损伤（图1）。作者发现，咪唑丙酸通过一种被称为mTORC1（雷帕霉素复合物1的机制靶点）的细胞信号调节剂发挥作用，mTORC1是一种多蛋白复合物，与多种慢性疾病和与年龄相关的疾病有关，其中就包括动脉粥样硬化⁹。具体来说，他们发现，在被称为髓系细胞的免疫细胞中，咪唑丙酸通过一种名为咪唑啉1受体（I1R）的受体发出信号：咪唑丙酸对I1R的刺激会激活mTORC1。研究人员通过一种名为AGN的靶向化合物阻断I1R，逆转了咪唑丙酸在小鼠中促进动脉粥样硬化的有害作用——这为那些咪唑丙酸水平高且有心血管疾病风险的人指明了一种有前景的治疗方法。

图1 | 肠道细菌产生的一种分子会促成动脉粥样硬化  

a. 马斯特兰杰洛等人3发现，肠道细菌产生的咪唑丙酸（ImP）分子进入血液，并与咪唑啉1受体（I1R）相互作用。I1R在一类被称为髓系细胞的血细胞中表达。I1R的激活会刺激蛋白复合物mTORC1，进而导致促炎性免疫细胞增殖。  

b. 这会导致免疫细胞被招募到主动脉等血管壁上的脂肪斑块处。胆固醇和免疫细胞的积聚被称为动脉粥样硬化，它会导致血管阻塞和更多的心血管问题。使用一种名为AGN的化合物（如图a所示）抑制I1R，可逆转这种促动脉粥样硬化的作用。

这种创新疗法针对的是咪唑丙酸对动脉粥样硬化的影响，但它对其他与咪唑丙酸相关的疾病（如糖尿病、肾病和高血压）的影响仍有待研究。未来的研究应该阐明，调整肠道微生物组或饮食模式以降低咪唑丙酸水平是否确实能减轻心血管疾病风险。了解负责咪唑丙酸产生的代谢途径的精确调控，将大大提高这些发现的转化潜力。

此外，开发针对参与咪唑丙酸产生的细菌酶（尿刊酸还原酶）的小分子抑制剂，可为未来旨在剖析这种分子更广泛影响的研究提供有力工具。尿刊酸还原酶抑制剂也可以作为一种治疗策略，有可能与降胆固醇治疗相结合，用于预防那些携带大量产生咪唑丙酸的细菌的人患病。值得注意的是，饮食中包含鱼、家禽、绿叶蔬菜、全谷物、水果、坚果和茶的人，血液中的咪唑丙酸水平较低。这一有趣的发现表明，饮食干预有可能调节咪唑丙酸的产生并降低心血管疾病风险。

总体而言，马斯特兰杰洛及其同事强调，咪唑丙酸是动脉粥样硬化中一个很有前景的肠道微生物靶点，这为心血管疾病的预防和治疗带来了令人期待的转化机遇。

Mastrangelo, A. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-025-09263-w (2025).