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APOE ε4促炎增加脑部疾病风险
海量蛋白质组学数据库揭示APOE4基因变体与慢性炎症存在关联。
彩色弥散张量成像（DTI）MRI扫描显示阿尔茨海默病患者大脑中的白质纤维。
全球近6000万人患有阿尔茨海默病等神经退行性疾病。图片来源：马克与玛丽·史蒂文斯神经影像与信息学研究所/科学图片库
一种已知会增加阿尔茨海默病患病风险的基因变体，还会使人易患其他多种与年龄相关的脑部疾病，从帕金森病到运动神经元病不等。一项利用最大规模神经退行性疾病蛋白质组学数据库开展的分析1发现，这种名为载脂蛋白E4（APOE ε4）的基因变体，会产生一组独特的蛋白质，这些蛋白质会引发慢性炎症。
全球有超过5700万人受到神经退行性疾病的影响。研究人员知道，携带APOE ε4变体的人患迟发性阿尔茨海默病的风险会增加，但多项研究开始表明，APOE的这一等位基因还与其他神经退行性疾病有关。
澳大利亚悉尼韦斯特米德医学研究所研究神经退行性疾病的凯特琳·芬尼和阿瑟·什韦特科夫及其同事，希望能更深入地了解这一遗传风险因素是如何导致疾病的。芬尼表示，他们利用了一个新建立的蛋白质组学数据库，这使得他们的研究能够超越单一疾病的范畴。
全球神经退行性疾病蛋白质组学联盟（GNPC）的数据集2包含超过18600人的样本，这些人主要为欧洲血统，其中许多人患有阿尔茨海默病、帕金森病、一种名为肌萎缩侧索硬化症（ALS）的运动神经元病、各类痴呆症，也包括没有神经系统疾病的人。该联盟收集了约2.5亿次对血液和脑脊液（环绕大脑和脊髓的液体）中蛋白质的测量数据，这些样本来自美国和欧洲的约24家诊所。伦敦大学学院的生物信息学家玛丽亚姆·绍艾表示：“这是目前我们拥有的最强大的蛋白质组学数据库之一。”
风险预测
在分析过程中，芬尼、什韦特科夫及其合作者研究了11270人的蛋白质组学数据，其中约38%是APOE ε4变体的携带者，40%患有某种形式的神经退行性疾病。瑞典隆德大学研究神经炎症的托马斯·戴耶堡说：“这是一项规模庞大的研究。”该研究结果于今日发表在《自然·医学》杂志上，同时发表的还有一系列利用GNPC数据库开展研究的论文，该数据库今日也已向公众开放。
研究人员在健康人群中发现了一组与APOE ε4变体存在关联的蛋白质——脑脊液中有几百种，血浆中有近60种。研究团队分析另一组来自神经退行性疾病患者的死后脑组织样本数据时，也观察到了类似的蛋白质特征。
研究人员利用这些蛋白质的子集训练机器学习模型后，该模型能够预测哪些神经退行性疾病患者携带APOE ε4变体。芬尼说：“通过一小组蛋白质，我们几乎可以完美地判断一个人是否携带APOE ε4等位基因。”
对这些蛋白质的深入研究发现，许多蛋白质会导致炎症水平升高或引发慢性炎症。戴耶堡表示，这项研究表明，携带该基因变体的人存在某些特征，使他们更易患神经退行性疾病。芬尼称，环境因素可能会决定携带该基因的人是否会患上某种退行性脑部疾病。什韦特科夫则表示，该分析仅关注了一个时间点，因此有些健康人最终可能会患上神经退行性疾病。
绍艾说，这项分析还为治疗提供了一个潜在靶点，“这为缓解这些神经退行性疾病带来了更多希望，我们可以针对这个靶点进行治疗”。
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