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自主生长血管的类器官【技术进展】
这些复杂模型将用于人类发育研究和药物测试。
（图片：研究人员手持装有人类大脑类器官的培养瓶的底部视角。培养瓶中的人类大脑类器官。科学家已培育出带有血管的心脏、肝脏和肺类器官。图片来源：美国国立卫生研究院/科学图片库）
研究人员在实验室中培育出的微型器官越来越复杂——如今，这些微型器官已能自主生长血管。这些模拟心脏、肝脏、肺和肠道的结构，是迄今为止最复杂的人类发育模型之一，包含了这些模型中前所未见的细胞群和结构。
“类器官血管化是一个热门话题，”波士顿麻省总医院的肾病学家兼干细胞生物学家莫里藏（Ryuji Morizane）表示。
被称为类器官的微型3D细胞结构，多年来一直被用于药物测试以及疾病和发育研究。但大多数类器官缺乏在体内输送血液、营养和氧气的血管，这限制了它们的大小、功能和成熟能力。例如，肾脏需要血管来过滤血液和产生尿液，而肺需要血管来进行氧气和二氧化碳的交换。
上个月，两个独立团队在《科学》¹和《细胞》²杂志上分别发表论文，报道了一种新方法——从类器官发育的最早期阶段就开始培育血管，从而创造出带血管的类器官。研究人员从多能干细胞（几乎可以转化为体内任何细胞类型）入手，在诱导细胞形成其他器官组织的同时，促使它们形成血管。
“这些模型真正展现了这种策略的潜力，”加州斯坦福大学的干细胞生物学家阿比莱斯（Oscar Abilez）说，他是关于心脏和肝脏类器官研究论文¹的合著者。
早期研究
最初，为类器官血管化的尝试是在培养皿中培育血管组织，然后将其与其他细胞类型结合，形成“组装体”³。但这些模型在模拟真实器官的结构和成熟度方面仍有局限。
研究人员偶然发现了这种新方法。包括密歇根大学安阿伯分校团队在内的几个研究小组在培育上皮细胞（构成某些器官和组织的外层）时，发现他们的类器官还会自发形成一种血管内衬细胞类型的非上皮细胞⁴。这些细胞通常被视为需要清除的“污染物”，但安阿伯的团队尝试在肠道类器官中扩大这种“污染”。
中国科学院动物研究所的干细胞生物学家苗一非及其同事利用其他团队的这一意外发现，决定尝试在同一培养皿中控制上皮细胞和血管细胞这两种细胞的同步生长，他们从肺和肠道类器官开始研究。
但在发育早期，上皮细胞和血管细胞的生长需要完全相反的分子触发信号。“你要么只能培育其中一种细胞，要么只能培育另一种，所以它们自然无法一起生长，”苗一非说。他和同事找到了一种方法，通过调整混合分子的给药时间，从干细胞中同时触发两种组织的形成²。
心脏与肺
将培育出的肺类器官移植到小鼠模型后，它们成熟为多种细胞类型，包括肺泡（进行气体交换的囊状结构）中特有的细胞。当研究人员将这些细胞移植到3D支架上时，它们自发形成了类似肺泡囊的结构，这表明血管细胞的存在使类器官能够形成具有多种细胞类型的复杂组织。“我觉得这真的很有趣，”德国布伦瑞克亥姆霍兹感染研究中心的遗传工程师彭宁格（Josef Penninger）说。该团队使用类似方法培育出了带有血管细胞的肠道类器官。
阿比莱斯采用类似方法在培养皿中培育出微型心脏，这些类器官形成了典型的肌肉细胞、血管细胞，甚至神经细胞。血管分支成极细的管道，渗透到早期心脏中的各种细胞类型中。用这种方法培育肝脏类器官也产生了大量血管细胞，这些细胞形成了细密的分支。
但这些类器官仍只代表胎儿发育的早期阶段。彭宁格说，最终，要培育出功能与真实器官相似的类器官，既需要组装体技术，也需要共生长技术。他表示，要实现这一点，研究人员需要培育出更大的血管，以及所有必要的支持组织和结构，还有淋巴系统的互补血管（负责将液体输送到器官并将废物运出）。彭宁格说，一旦血管形成，下一个挑战将是“打开水龙头”，利用它们来循环血液。这是一个“非常酷的领域”。
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