精选
蛋白分子集合哨：一种17肽
“killswitch”肽可固化活细胞中的蛋白质液滴。
蛋白分子集合哨是我个人的命名，只是根据这种分子的功能，感觉类似队列训练的集合哨，当然也能通过对这个分子进行调节，实现解除集合的功能，类似于解散功能。相信生物体内这种功能的分子应该有许多，因为这种功能非常重要，依赖一种分子容易导致调节系统的准确性下降甚至系统崩溃。预测这种分子对于细胞基本功能和生死过程都应该具有重要地位。
人类细胞包含数十种不同类型的蛋白质液滴，称为生物分子凝聚物。一种新开发的工具提供了对凝聚态中生物分子的行为以及凝聚态在活细胞中的功能的见解。
问题
人体细胞中的大多数蛋白质并非随机分布，而是集中在称为生物分子凝聚体的无膜蛋白质液滴中[1]。迄今为止，已有数十种不同类型的凝聚体被描述。它们参与多种细胞功能，包括基因转录、信号转导、RNA加工以及将RNA翻译成蛋白质的核糖体机制的产生[1]。此外，凝聚体的数千种改变已与人类疾病相关联。
人们认为凝聚体具有涌现性质（例如粘度），这些性质源于其组成分子的集体行为，反过来可能影响凝聚体中分子的功能[1]。对涌现性质及其与生物学功能关系的实验研究一直具有挑战性，因为凝聚体具有高度动态性，并且没有普遍适用的工具来特异性地操纵活人类细胞中凝聚体的生物物理状态。
发现
我们偶然发现了一种17个氨基酸的微肽，我们将其开发成一种工具，用于选择性改变凝聚体中生物分子的物质状态。这种微肽，我们称之为“终止开关”，具有非常特殊的自我粘附能力。我们将终止开关与称为纳米抗体的小蛋白质结构域融合，这些纳米抗体旨在结合含有由GFP标记蛋白形成的各种生物分子凝聚体的细胞中的绿色荧光蛋白（GFP）。我们发现终止开关将凝聚体中GFP标记的蛋白质“粘合”在一起，本质上使原本动态的、类似液体的液滴固化。终止开关能够固化十多种不同类型的凝聚体，包括核仁（合成核糖体的场所）、癌蛋白凝聚体（与癌症相关的蛋白质变体）和病毒蛋白凝聚体。
用终止开关固化各种凝聚体揭示了几个意外发现。例如，腺病毒编码一种称为52K的蛋白质，它在被感染的人类细胞的细胞核中形成凝聚体。52K凝聚体集中在其他被组装成病毒衣壳（外壳）的病毒蛋白内部[2]。当我们将终止开关靶向52K凝聚体时，它阻止了一种称为IIIa的病毒衣壳蛋白进入52K凝聚体（图1a）。这一效应令人惊讶，因为52K蛋白与IIIa相互作用的部分仍然存在，并且这两种蛋白质可以在凝聚体外部相互作用。将终止开关靶向核仁和癌蛋白凝聚体导致了凝聚体组成的类似意外变化。
![图1 | 终止开关肽改变腺病毒蛋白52K凝聚体的微环境，阻止病毒衣壳蛋白IIIa进入。凝聚体是在细胞中发现的蛋白质液滴。a，腺病毒蛋白52K（上）或与终止开关肽融合的52K（52K-终止开关；下）与附着在绿色荧光蛋白上的腺病毒衣壳（外壳）蛋白IIIa（IIIa-GFP）在人类细胞中的免疫荧光图像。插图（右上角）是用黄色框突出显示的凝聚体的放大图像。终止开关阻止IIIa进入52K凝聚体。虚线划定细胞核。比例尺，5微米。b，凝聚体微环境模型。终止开关将52K蛋白分子“粘合”在一起，使52K凝聚体固化，从而阻止衣壳蛋白IIIa进入。b中的一些元素是使用BioRender创建的。来源：Zhang, Y.等人/《自然》（CC BY 4.0）意义
我们的结果表明，凝聚体中生物分子的物理状态会影响它们将其他蛋白质招募到凝聚体中的能力。终止开关引起的变化可能不是由蛋白质本身的改变引起的，而是可能由凝聚体中改变的物理化学环境或“微环境”引起的（图1b）。
用微肽或固定蛋白质的小分子靶向凝聚体可能对各种人类疾病具有治疗潜力。例如，在急性髓系白血病（一种血癌）的小鼠模型中，将终止开关靶向癌蛋白凝聚体可完全抑制癌细胞的增殖。同样，将终止开关靶向腺病毒凝聚体可抑制传染性病毒后代的组装。
终止开关是一种独特的工具，可以改变凝聚体中生物分子的物理状态。它能够研究活细胞中凝聚体的涌现性质与功能之间的关系。细胞生物学中的一个主要未解决问题是理解在健康人类细胞和疾病中，大约20,000种不同蛋白质物种选择性分配到多种类型凝聚体的分子基础[3,4]。我们预测，将终止开关与其他创新工具结合使用，以绘制人类细胞中不同类型凝聚体的组成，将揭示对这些和其他谜团的关键见解。——Henri Niskanen和Denes Hnisz在德国柏林马克斯·普朗克分子遗传学研究所。
专家观点
Zhang等人的工作解决了理解生物分子凝聚体在细胞中的作用这一重要挑战。尽管蛋白质凝聚体分布普遍，但剖析它们的作用往往很棘手。作者的聪明且通用的策略涉及使用终止开关肽来精确操纵和观察活细胞中的凝聚体。总之，这些发现提供了一种探索细胞凝聚体功能动态的工具，这是该领域的一个重要进展。——Alexander Borodavka在英国剑桥大学。
论文背后
终止开关的想法灵感来自之前关于一种毒害核仁并导致罕见遗传疾病的蛋白质变体的研究[5]。人类遗传学似乎仍然是生物创新的极其丰富的资源。从疾病中出现的问题中学习总是为细胞正常功能提供重要线索。只有通过跨学科的专家合作网络，才有可能在十多种不同的凝聚体上测试终止开关。我们是“开放科学”的热心实践者，跨学科合作。
为治疗概念的探索性工作筹集研究支持具有挑战性，而来自贝伦斯-魏泽基金会和克劳斯·奇拉基金会等私人基金会的无限制资金为这项工作做出了重大贡献。——H.N.和D.H.
编辑观点
研究生物分子凝聚体生物学功能的一个瓶颈是缺乏在活细胞中选择性探测它们的工具。终止开关肽可能为解决这个问题提供了显著的一步，特别是考虑到Zhang等人展示了其在各种背景下分析凝聚体的用途，包括疾病。——Sadaf Shadan，《自然》高级编辑
A ‘killswitch’ peptide solidifies protein droplets in living cells
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