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组织中的多种细胞类型在网络中协同作用，而这种协同在疾病中会被破坏
基因表达研究表明，人类不同类型的细胞可作为一个单元协同工作。这些在多种组织中发现的细胞模块，会在疾病过程中发生改变。
作者：米尔亚娜·埃弗雷莫娃（Mirjana Efremova）
多细胞协调是指组织或器官中不同类型细胞共同协作以执行复杂生物功能的过程1。细胞并非孤立运作，而是作为空间组织网络的一部分——通过通信、响应和适应内外信号来维持组织健康并履行特定角色。从癌症2到自身免疫性疾病3，许多疾病的核心机制都是这种协调的破坏，这凸显了理解这些相互作用的重要性。施（Shi）等人在《自然》杂志上发表的研究⁴，对多细胞网络进行了全面的计算分析，突出了跨组织和组织特异性的多细胞模式，并为组织架构提供了细致的见解。
据估计，人体包含37万亿个人类细胞⁵，它们被组织成特化的组织、器官和互联系统。单细胞检测技术的进步（如捕获基因表达的技术）已使人们能够发现细胞类型⁶以及介导细胞分化、器官发育和免疫反应的细胞间通信网络⁷。此外，追踪基因表达空间信息的方法也帮助刻画了组织中的细胞组织方式⁸⁹。
然而，我们需要合适的计算方法来理解不同细胞类型在健康组织中如何协调活动，这种协调在疾病中如何改变，以及扰动是否可成为治疗靶点。更具体地说，需要一种技术来系统识别健康和患病组织中多细胞相互作用网络的组成部分。
施及其同事分析了来自35种健康人体组织的230万个细胞的单细胞基因表达图谱。作者由此确定了多组相互作用的细胞类型，它们作为一个单元发挥功能，并且在多种组织或器官中具有进化保守性，共发现了12个这样的跨组织协调细胞模块（图1）。这些分析是使用一个名为CoVarNet的计算框架进行的，该框架通过协方差方法检测细胞类型的出现频率，从而识别出在多种组织类型的多个样本中始终共同出现的细胞类型组。
图1 多细胞模块
施等人⁴对35种健康人体组织的基因表达进行了全面的跨组织计算分析。作者识别出12个细胞模块，它们是不同类型相互作用细胞的独特组群。肠道的证据示例（a中显示染色横截面）展示了模块CM05和CM02的活动空间模式（b）。施及其同事报告称，细胞模块模式可用于评估健康状况或疾病迹象，如癌症进展的早期迹象或与年龄相关的组织退化。（改编自参考文献4的图3。）
这些模块代表了介于单个细胞和整个组织之间的一个组织层级。这一发现凸显了相似的细胞网络如何在不同解剖位置执行等效功能。数据集的空前规模、稳健的计算框架以及空间转录组学方法对结果的验证，都强调了这些发现的生理相关性。施及其同事报告称，细胞模块指示了不同细胞类型之间的功能协调。例如，它们揭示了与衰老过程中免疫衰退、更年期组织重塑和癌症中免疫抑制相关的细胞类型和分子。
衰老对人体免疫系统有负面影响，这一过程称为免疫衰老1⁰。作者的工作揭示了衰老如何通过特定模块中细胞类型丰度的协调变化，改变特定器官（尤其是脾脏和胸腺）中的多细胞免疫防御。
在胸腺中，老年人包含称为 naive T 细胞和调节性T细胞的免疫细胞模块的活性降低。这种变化反映了衰老过程中胸腺的萎缩，这会减少T细胞的产生并导致免疫防御减弱。在脾脏中，一个模块中称为记忆B细胞的免疫细胞随年龄增长而增加，表明停止分裂的免疫细胞（衰老免疫细胞）在积累。需要更多研究来确定细胞模块的变化是否可作为评估免疫系统衰老的指标，并评估调节与年龄相关的免疫细胞衰退的治疗策略。
作者研究了乳房中包含成纤维细胞的模块如何随更年期状态变化，为理解与更年期相关的组织重塑和炎症变化提供了见解。有趣的是，施及其同事检测到与更年期相关的炎症基因表达降低，尽管身体炎症通常随年龄增长而增加11。作者还报告了成纤维细胞的发育轨迹，包括绝经后某些成纤维细胞（富含胶原蛋白的成纤维细胞）水平的急剧下降，以及另一种成纤维细胞（小叶样成纤维细胞）的逐渐减少。
这些发现与之前的报告1213一致，表明衰老与乳腺成纤维细胞水平以及编码细胞外基质（由成纤维细胞产生的细胞周围蛋白质和分子网络）的基因表达降低有关。这些动态可能反映了受雌激素调节的组织重塑，并可能导致绝经后乳房结构改变、癌症风险增加或组织硬度以及免疫细胞与基质细胞（结缔组织细胞，如成纤维细胞）之间相互作用的变化。作者的工作表明，细胞模块可能作为更年期状态的生物标志物，并有助于理解乳腺组织对癌症等疾病的年龄相关易感性。
施等人将分析扩展到癌症样本，证明在肿瘤发展过程中，细胞模块被“重构”为健康活性降低的版本。作者检测到正常细胞相互作用的丧失，以及癌症相关免疫细胞和基质细胞亚群之间相互作用的增加。有趣的是，在多种肿瘤类型中都发现了一个癌症相关细胞模块，这与疾病进展相关，表明该细胞模块可能在临床中用于追踪肿瘤进化。这种由肿瘤微环境细胞组成的共享细胞模块的趋同，意味着不同肿瘤类型存在共同脆弱性，并可能为测试泛癌免疫疗法或基质靶向治疗提供机会。
施及其同事的研究将细胞模块确立为组织架构的基本单位，可能为组织工程和再生医学提供见解。该研究的一个关键局限性是，由于上皮细胞的组织特异性，未考虑覆盖身体表面的上皮细胞，也排除了身体的其他特征，如肠道微生物。因此，无法获得组织生态系统的完整图景。未来的工作应纳入缺失的组件，并包括更多关于组织中细胞模块空间组织的证据。
需要进行实验扰动以获得对这些细胞模块的机制理解，并确定其协同功能所需的细胞和分子组件。最后，将基因表达图谱扩展到包括其他人口统计学和疾病背景，将提供一种测试细胞模块模式普遍性的方法。
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