民主的氢气疗法：对抗衰老和年龄相关疾病的新兴策略
摘要
衰老是多种疾病的主要风险因素，包括心血管和代谢疾病、神经退行性疾病和癌症。随着全球老年人口的增加，研究和开发针对年龄相关疾病的策略变得尤为重要。近年来，氢气作为一种预防和治疗手段引起了广泛关注，因其具有抗氧化和抗炎特性，能够调节细胞衰老和死亡，并恢复肠道菌群平衡。尽管关于氢气在延缓衰老和年龄相关疾病方面的研究仍有限，但现有证据支持其可能影响这些过程的多个特征。氢气的“民主”特性在于其广泛的潜在应用，无毒性和低成本。本文综述了当前关于衰老和年龄相关疾病的分子和临床特征的知识，并讨论了减缓这些过程的当前治疗策略，重点介绍了 作为创新预防和治疗策略的潜力。
引言
衰老是一个不可避免的过程，其特征是生理和认知功能的逐渐下降，这是由遗传、表观遗传、环境和随机因素的复杂相互作用引起的。衰老是多种病理状况的主要驱动因素，如心血管疾病、癌症、代谢疾病、肌肉骨骼疾病和神经退行性疾病，并伴随着死亡率的指数级增加。
越来越多的证据表明，衰老的功能衰退可以归纳为12个进化上保守的特征：基因组不稳定性、表观遗传改变、端粒缩短、蛋白稳态丧失、自噬障碍、营养感应失调、线粒体功能障碍、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和菌群失调。此外，细胞外囊泡分泌的改变最近被提议作为衰老的一个新特征。这些特征在彼此之间以及与最近提出的健康特征（即随时间维持空间分隔、稳态和对扰动和应激源的适当反应）高度互联。
1. 衰老的分子特征
1.1 基因组不稳定性
基因组不稳定性是指细胞生命周期中DNA损伤的积累，改变了其结构和功能特性。基因组和线粒体DNA（mtDNA）反复暴露于内源性因素（如DNA复制错误和氧化应激）和外源性因素（如环境和生物因素）引起的损伤。与基因组DNA相比，mtDNA更容易积累损伤，因为其高氧化微环境、复制率、缺乏组蛋白保护和有效的DNA修复系统。大量证据表明，DNA损伤是衰老和年龄相关疾病（如痴呆症、心血管疾病和癌症）的重要驱动因素之一。
1.2 表观遗传改变
表观遗传改变是指不改变DNA序列的可遗传基因组修饰，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA的调控。尽管最初认为表观遗传改变是不可逆的，但现在认识到它们是一个高度动态且通常是可逆的过程，在整个生命周期中维持细胞身份和功能方面发挥核心作用。然而，表观遗传改变可能导致更易接近的DNA构象和更高的基因组不稳定性风险，从而促进年龄相关疾病的发生。
1.3 端粒缩短
端粒是位于染色体末端的高度保守的重复（TTAGGG）n序列，旨在维持其完整性、功能和复制。每次细胞分裂后，端粒DNA会发生生理性缩短。然而，当端粒长度达到临界限制时，细胞可能会进入衰老或凋亡状态。这一过程可能在氧化应激存在下加速，因为富含G的重复序列对线粒体产生的活性氧（ROS）介导的氧化损伤高度敏感。端粒损伤可能通过影响p53和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）的表达导致线粒体功能障碍。
1.4 自噬障碍
自噬是一种细胞消化过程，对组织发育和稳态至关重要，涉及许多生理和病理过程，包括衰老。自噬对于维持细胞能量、响应环境或营养应激的巨分子循环、病原体防御、细胞重编程、维持干性或调节衰老至关重要。这种过程可以响应不同的应激源（如营养或生长因子剥夺、缺氧、受损蛋白质/细胞器以及基因毒性应激）而被激活。自噬率的增加可能减缓衰老并延长寿命，而其减少则产生相反的效果，导致一系列类似于早衰的疾病。
1.5 氧化应激和线粒体功能障碍
活性氮物种和ROS是由需氧细胞产生的自由基和非自由基氮和氧衍生物。线粒体是内源性ROS的主要来源，其产生源于线粒体呼吸链中的电子泄漏。ROS的产生尤其在衰老过程中增加，因为线粒体呼吸链的效率随着时间的推移而下降，导致ATP产量减少。当ROS产生和消除之间存在不平衡时，就会发生氧化应激，这可能是由于过度生成或内源性抗氧化能力降低所致。慢性氧化应激可能导致脂质、蛋白质、核和mtDNA的损伤，引发多种年龄相关疾病，包括癌症。
1.6 细胞衰老
衰老是一种细胞应激反应，其特征是三个主要特征：G1期细胞生长停滞、对凋亡的抵抗以及复杂的衰老相关分泌表型（SASP）。SASP分泌组包括各种细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶，其组成可能因细胞类型、刺激的性质和强度而异。这些因素的分泌可以启动一种“局部无菌”炎症，可能成为慢性条件，是年龄相关病理的已知驱动因素。细胞增殖停滞是细胞衰老最显著的特征，主要由端粒缩短引起，端粒缩短会诱导细胞周期停滞和SASP相关促炎因子的表达。
1.7 菌群失调
肠道微生物群，即居住在人类肠道中的微生物群落，在一生中经历广泛的组成和功能变化，经常从称为共生状态的稳态条件转变为称为失调的异常状态，这可能导致年龄相关疾病的发展。事实上，肠道微生物群在调节宿主寿命方面发挥着关键作用，其紊乱可能促进年龄相关疾病的发作。目前，人们普遍认为人类是一个全生物体，一个由宿主有机体及其相关微生物群组成的复杂实体，它们严格相互连接和相互依赖，因此宿主的变化反映在微生物群的变化中，反之亦然。因此，维持共生状态代表了促进健康衰老的潜在策略。然而，其改变是健康衰老的原因还是后果仍不清楚，调节肠道微生物群以追求抗衰老效果的策略仍有待确定。
1.8 慢性炎症
上述衰老特征汇聚成一种低级别、“无菌”、全身性和慢性炎症状态，这是衰老和年龄相关疾病的特征，称为“炎性衰老”。炎性衰老与老年人中促炎标志物、细胞因子和凝血因子的增加有关，这是由于应对多种应激源的能力下降所致。尽管炎性衰老的病因尚未完全阐明，但持续的病毒和细菌感染、受损细胞的积累、错位的分子、错误折叠或氧化的蛋白质、细胞和免疫衰老被认为是主要机制。此外，线粒体ROS产生增加和肠道微生物群的有害产物也促进了炎性衰老，导致目标组织中的慢性炎症状态。
图 氢气抗衰老的效应靶点
2. 衰老的临床表现
2.1 代谢综合征
代谢综合征（MetS）是指一组代谢功能障碍，包括腹部脂肪过多、高血压、高血糖、高甘油三酯水平和低高密度脂蛋白（HDL）胆固醇。MetS的发病严格依赖于遗传和获得性条件，如肥胖、胰岛素抵抗和慢性炎症。如果不进行治疗，它可能导致2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病和代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）等系统性并发症的风险增加。这些改变的代谢状况与年龄相关疾病和预期寿命减少有关，表明MetS可能是加速衰老过程的潜在促成因素。
2.2 心血管疾病
心血管疾病是老年人死亡和残疾的主要原因。最近一项针对200多万人的队列研究表明，除了吸烟外，存在四个MetS相关风险因素可能会使男性和女性的预期寿命分别减少10年和13年。衰老过程中通常会出现几种心血管结构和功能变化，包括肥大、纤维化、动脉僵硬度增加和增厚、内皮功能障碍和心率下降。临床上，这些变化导致高血压、动脉粥样硬化、心肌梗死和中风的风险增加。
2.3 2型糖尿病
T2DM的特点是外周胰岛素抵抗或敏感性降低、胰腺β细胞功能下降和肝葡萄糖生成调节受损。在衰老过程中，胰岛素分泌通常每年减少约0.7%。65岁及以上的老年人中，葡萄糖耐量受损和T2DM的发病率迅速增加。T2DM的发病机制涉及多种与年龄相关的因素，包括内脏脂肪组织过多、肝脏、心脏和骨骼肌组织中的脂质沉积以及肌肉减少症。
2.4 骨关节炎
骨关节炎（OA）是一种以关节软骨退化、软骨下骨硬化、骨赘形成和滑膜炎症为特征的病理状况。OA影响全球数十亿人，是西方世界最常见的疼痛原因，65岁及以上的老年人中有超过80%患有这种疾病。OA老年人的活动能力下降是MetS的主要驱动因素之一，从而形成一个恶性循环，加剧这两种状况。
2.5 神经炎症
在衰老过程中，大脑经历了进行性的形态学变化，包括灰质变性、白质脱髓鞘、神经递质水平改变以及清除有毒错误折叠蛋白的失败。此外，衰老大脑中先天性和适应性免疫反应的渐进性下降，以及促炎细胞因子产生的失衡，导致了一种被称为“神经炎症”的低级别慢性炎症状态。这种状况伴随着血脑屏障功能障碍，导致选择性通透性丧失和周围免疫细胞向脑实质的转运加剧。
2.6 神经退行性疾病
2.6.1 阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（AD）的特点是大脑皮层和海马区的神经元逐渐丢失、星形胶质细胞和小胶质细胞的激活、由淀粉样β（Aβ）蛋白异常沉积引起的老年斑的形成以及由tau蛋白过度磷酸化引起的神经原纤维缠结的形成。AD是老年人痴呆的主要原因，其发病率随着年龄的增长而增加，每十名65岁及以上的人中就有一人受到影响。星形胶质细胞、小胶质细胞、内皮细胞和神经元的衰老与AD的发病有关；事实上，在过表达Aβ或tau蛋白的小鼠模型和AD患者的大脑中观察到这些细胞的增加。
2.6.2 帕金森病
帕金森病（PD）是第二常见的神经退行性疾病。其特点是黑质多巴胺能神经元的退化和神经元内错误折叠的α-突触核蛋白聚集体的细胞内沉积，称为路易体。在疾病过程中，这些聚集体扩散到大脑的不同区域，逐渐加重PD症状。PD的病因可能是多因素的，衰老是最重要的风险因素。事实上，随着年龄的增长，PD的患病率显著增加，50至80岁之间的患病率增加了十倍。
2.6.3 肌萎缩侧索硬化症
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种快速进展的疾病，影响大脑和脊髓中的运动神经元，导致瘫痪和因呼吸衰竭而死亡。ALS的发病率随着年龄的增长而显著增加，大多数患者在50至75岁之间被诊断出来。衰老被认为是ALS的主要风险因素，但其促进该病理发病的机制尚不清楚。与其他神经退行性疾病类似，ALS的发病和进展可能涉及多种因素，包括线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症和蛋白质聚集。
3. 抗衰老策略
尽管上个世纪平均预期寿命有所增加，但健康寿命并未随之增长。在这种情况下，开发能够对抗衰老和预防年龄相关疾病的策略成为一个密集的研究领域。从年轻时开始定期进行体育锻炼被认为可以改善健康寿命，通过减少氧化应激和改善自噬、线粒体自噬、DNA修复系统和免疫力来延缓衰老和慢性疾病的发作。此外，越来越多的证据表明，热量限制（CR）是一种在不导致营养不良的情况下减少热量摄入的饮食方案，可以限制年龄相关疾病的发作并提高短命模型的生存能力。CR可能对炎症和胰岛素抵抗、DNA修复机制和端粒、DNA甲基化、组蛋白修饰和其他表观遗传改变产生积极影响。它还可能调节自噬、凋亡和线粒体质量，对心血管疾病和T2DM的发作产生有益影响。
4. 氢气
氢气作为医用气体的使用在医学实践中越来越受到关注。
氢气具有独特的特性，其小尺寸和非极性使其能够快速穿过细胞膜和细胞器，使其在组织中的生物利用度非常高。哺乳动物细胞不会内源性产生氢气，因为它们缺乏具有氢化酶活性的酶。在人体内，氢气是由含有氢化酶酶的肠道细菌（如厚壁菌门和拟杆菌门）对未消化的碳水化合物进行厌氧代谢产生的，然后扩散到血液中并在呼出的空气中释放。产生的氢气量在每天150毫升到13升之间，因人而异，并且在一天中有所不同。
5. 氢气的给药途径和体内分布
氢气的治疗效果取决于剂量、治疗持续时间和给药途径。目前，已经研究了不同的氢气给药途径；每种方法在药代动力学和组织生物利用度方面有所不同，从而在不同身体区域修改氢气的药理活性。
5.1 吸入
氢气吸入是给药的最简单和最常用的方法，因为它允许通过调节暴露时间和气体混合物中的氢气浓度来进行严格的剂量控制。此外，由于其物理化学特性，极小的尺寸和分子量，吸入可能提供许多机会实现氢的全身作用。大鼠研究表明，吸入2-4%的氢气后，动脉血中的氢气浓度呈剂量依赖性增加，30分钟后达到最高水平，而静脉血中的氢气浓度较低，表明其在组织中的滞留。重要的是，在连续治疗72小时后，未观察到基因毒性和临床毒性迹象。
5.2 口服摄入
口服摄入饱和富氢水（HW）是一种简单安全的氢气给药方法，可通过在大气压和室温下将氢气溶解在水中直至0.8 mM浓度来实现。然而，这种方法存在一些局限性，包括气体溶解度低和氢气在溶液中的保持时间短，这不允许达到确保充分临床效果的足够剂量。大鼠药代动力学研究表明，口服HW后，氢气浓度在血液和组织中5分钟达到峰值，随后逐渐下降至基线水平。
5.3 静脉注射和腹腔注射
尽管与其它给药途径相比，静脉（IV）输注和腹腔（IP）注射富氢气盐水（HS）更具侵入性，但它们代表了安全有效的氢气给药方法。在大多数研究中，IV主要在人类中进行，而IP在实验动物模型中进行。这些给药方法的主要优点之一是它们都允许准确给药并增加目标器官中的氢气生物利用度。大鼠研究表明，IV和IP注射后，氢气浓度分别在1分钟和5分钟后达到峰值。
6. 氢气治疗的安全性
氢气的治疗效果已在多种动物和人类疾病模型中得到证实，报告的不良事件罕见且轻微。然而，大多数研究是在病理条件下使用不同的氢气给药途径和剂量进行的，这使得难以识别潜在的不良事件。因此，在生理状态下和受控条件下进行了进一步研究，以更好地了解氢气给药的影响。
在健康小鼠中，连续72小时吸入含2.4%氢气的气体混合物未引起任何显著的生理参数变化，除了自发运动活动减少。在人类中，研究了健康成人志愿者长时间吸入2.4% 氢气气体（15 L/min）的影响。总体而言，在72小时的治疗后，未观察到肺、神经和认知功能或心电图、血液学、肾脏、肝脏、胰腺或心脏指标的显著变化。类似的结果也在研究长期给药的影响时报告。事实上，在健康大鼠中进行的长期氢气暴露显示是安全的，并改善了肝和心脏功能，导致尿酸、低密度脂蛋白（LDL）和总胆固醇以及肝和血清心肌酶显著降低。
7. 氢气的生物学效应
目前的研究清楚地表明，氢气可能对参与衰老过程的多种生物学效应产生影响。
7.1 氧化应激和线粒体
氢气疗法的核心在于这种分子的显著抗氧化特性，它具有选择性地中和有害自由基而不影响有益ROS的独特能力。这种独特性质使得氢气在治疗各种病理氧化应激相关疾病中具有理想的用途。
7.2 慢性炎症
氢气对抗炎症的保护作用可以通过抗氧化途径和抗炎反应之间的相互作用来解释。事实上，氢气可能在炎症的初始阶段减轻炎症，减少中性粒细胞和M1巨噬细胞的浸润，并阻碍促炎因子的释放，这些因子会下调细胞间粘附分子1（ICAM-1）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。
7.3 基因组不稳定性与端粒缩短
多项研究表明，氢气可能通过其抗氧化作用保护细胞免受遗传损伤的积累，从而防止基因组不稳定性和年龄相关疾病。在暴露于UVA射线的小鼠成纤维细胞和角质形成细胞中，氢气显著减少了细胞死亡和DNA损伤。
7.4 表观遗传变化
氢气可能诱导表观遗传修饰，即组蛋白甲基化和乙酰化，从而改变基因表达。在大鼠和小鼠的研究中，无论是否进行饮食应激，氢气处理均导致H3K27甲基化状态降低，与蛋白稳态相关的补偿过程被激活，并且与线粒体未折叠蛋白反应（mtUPR）相关的基因集表达发生改变。
7.5 细胞衰老
氢气可能在不同细胞系中调节衰老，如在人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中，通过Nrf2通路激活抑制与衰老相关的变化，从而导致抗氧化酶HO-1和NAD(P)H醌脱氢酶1（NQO-1）的增加。
7.6 凋亡与自噬
氢气影响衰老过程的分子机制仍在完全阐明中。在不同的疾病模型中，氢气可能通过减少促凋亡Bax、caspase 3、caspase 8和caspase 12的表达，抑制p53信号传导并上调抗凋亡Bcl-2和Bcl-xl的表达来保护组织免受凋亡引起的损伤。
7.7 肠道微生物群
关于肠道微生物群与氢气消耗之间关系的研究仍然有限；然而，目前的数据似乎很有前景。大多数胃肠道微生物种类可以代谢氢气，影响肠道细菌组成和细菌移位，这可能是多器官功能障碍综合征的可能原因。
8. 氢气对年龄相关疾病的影响：临床前和临床研究的发现
8.1 代谢综合征
几项临床前和临床研究表明，氢气通过主要与其抗氧化和抗炎特性相关的机制管理代谢紊乱的能力。在大鼠中，HW摄入改善了胰岛素敏感性，减少了肝脏脂肪变性，并调节了脂质谱。此外，在特定MetS大鼠模型中，结肠氢气能够减轻炎症引起的氧化应激。
8.2 心血管疾病
迄今为止，大多数研究氢气疗法在心血管疾病中的作用的研究都是在动物模型中进行的。在心脏I/R损伤大鼠中，2%氢气吸入或IP注射改善了心脏功能，减少了梗死面积，并减轻了心脏损伤。同样，在心脏I/R损伤猪中，2-4%氢气吸入改善了心脏功能，减少了心肌梗死面积和室颤发生率。
8.3 神经炎症和神经退行性疾病
近年来，氢气已成为一种神经保护剂，因其能够减轻氧化应激、调节炎症反应并抑制神经元细胞凋亡。几项动物模型研究表明，定期饮用HW可通过促进抗炎细胞因子的表达和调节小胶质细胞活化来减少神经炎症。
8.4 骨关节炎
目前，OA的治疗方法主要集中在缓解关节疼痛，包括早期应用非甾体抗炎药，这些药物可能会引起胃炎、肾损伤、心脏病和中风等多种副作用。人工关节置换术仍然是OA最终阶段的唯一治疗方法。然而，与菌群失调的现有联系表明，微生物组可能是OA相关膝关节疼痛的可能治疗靶点。益生菌在OA动物模型和临床环境中的使用取得了积极成果。由于氢气疗法的抗炎和抗氧化作用以及可能间接恢复肠道菌群平衡的作用，它可能在这种病理状况中发挥积极作用。
9. 结论
衰老仍然是多种使人衰弱和危及生命的疾病的主要风险因素，包括心血管和代谢疾病、神经退行性疾病和癌症。随着全球老年人口的不断增加，预计未来几年与年龄相关的疾病将变得普遍，并产生重大的社会和经济影响。因此，确定能够促进健康衰老和预防或延缓与年龄相关疾病的策略代表了一个紧迫且尚未解决的临床需求。在精准医学时代，已经提出了针对衰老的特定分子机制的各种干预措施，显示出临床疗效。然而，由于衰老过程的复杂性和多面性，这些靶向干预措施在实现持久的临床效益方面存在障碍。此外，这些干预措施的临床应用存在一些局限性，包括继发性耐药性、不良事件和脱靶效应的发生。在这种情况下，氢气疗法可能很容易克服所有描述的局限性，这要归功于其广泛的生物靶点、可忽略的副作用和缺乏耐药机制，因此代表了一种潜在的有效策略来对抗衰老和与年龄相关的疾病。
Brandi G, Delbaldo C, Deserti M, Relli V, Rimedio S, Palloni A, Deiana C, Saccoccio G, Ingenito R, Tavolari S. MOLECULARss HYDROGEN THERAPY: A "DEMOCRATIC" EMERGING STRATEGY AGAINST AGING AND AGE-RELATED DISEASES. Ageing Res Rev. 2025 Jun 13:102802. doi: 10.1016/j.arr.2025.102802. Epub ahead of print. PMID: 40518021.
作者贡献
GB、ST、RI和GS：研究构思和手稿批判性修订；CD、MD、VR：SR、AP：文章起草；CD：英语修订。所有作者阅读并批准了手稿的最终版本。
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