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降解脂质小分子通过铁死亡杀死癌细胞
一种能够激活被锁存在溶酶体（一种细胞器）中的铁，进而诱导细胞死亡的小分子，或许能为治疗耐药性癌症提供一种方法。
开发更有效的癌症治疗方法是一项持续的挑战，而化疗仍然是许多癌症治疗手段的基石。然而，癌症常常对化疗产生耐药性。例如，具有耐药性的 “持留性” 癌细胞会导致治疗后疾病复发。铁在一种叫做溶酶体的细胞器中积累，是这些持留性癌细胞的一个特征。卡内克（Cañeque）等人在《自然》杂志上发表的文章中提出了一种利用这一弱点的方法，即使用一种小分子在化学上激活溶酶体中的铁，从而促使脂质降解，引发一种称为铁死亡的细胞死亡形式。
铁死亡是由受损的膜磷脂分子的积累所诱导的，而这一过程由一种称为脂质过氧化的氧化过程所介导。铁死亡不同于被称为细胞凋亡的细胞死亡方式，细胞凋亡通常是癌细胞对当前化疗的反应。诱导铁死亡在治疗耐药性癌症方面显示出了希望，包括杀死持留性癌细胞，以及与获得了间充质细胞（一种干细胞的特征）的肿瘤细胞扩散相关的癌症。
耐药性癌细胞通常会发生一些适应性变化，这些变化有助于它们的生长和扩散，但同时也使它们对铁死亡存在弱点。例如，间充质癌细胞中含有多不饱和脂肪酸（PUFA）的磷脂类脂质会增加，这类脂质易于发生脂质过氧化反应，并且是对铁死亡敏感性的指标。此外，持留性癌细胞会高表达糖蛋白CD44，这种蛋白会介导铁在溶酶体中的摄取和积累。在某些条件下，溶酶体中的铁可以催化脂质过氧化等氧化反应，从而导致细胞损伤。
先前的研究表明，小分子对溶酶体中铁的富集或激活可以触发脂质过氧化和铁死亡。尽管导致铁死亡的细胞死亡的最后一步是细胞膜上脂质的过氧化，但很明显，脂质过氧化可以从多种细胞器开始并扩散，比如内质网、脂滴、线粒体或溶酶体。
在这些早期发现的基础上，卡内克及其同事引入了一种创新策略来杀死癌细胞。他们使用了一种被称为 “诱导接近” 的方法，来介导溶酶体铁的选择性激活，并诱导溶酶体膜的氧化损伤（图1）。“诱导接近” 是药物开发中的一个新兴概念，它通过将原本不会自然相互作用的分子聚集在一起，对细胞事件进行重新编程。“诱导接近” 方法的一个例子是使用被称为蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）的分子，这些分子通过驱动目标蛋白与一种能标记其进行破坏的酶相互作用，来促进目标蛋白的降解。
图1 | 一种促使耐药性癌细胞死亡的方法。具有耐药性的癌细胞在被称为溶酶体的细胞器中含有大量的铁。虽然铁能促进癌细胞的存活和增殖，但溶酶体中大量的铁是癌细胞的一个弱点，这一弱点或许可以被用于治疗，因为铁能触发一种被称为铁死亡的细胞死亡类型。卡内克等人开发了含有脂质结合结构域和铁激活结构域的小分子。这些分子与细胞膜结合，被细胞摄取并移动到溶酶体中，在那里它们会在化学上激活铁。这会触发一种被称为过氧化的脂质修饰，在过氧化氢分子的帮助下，溶酶体中的脂质会被降解。脂质过氧化会扩散到细胞膜上，最终导致细胞膜破裂，癌细胞因铁死亡而死亡。
卡内克及其同事将 “诱导接近” 的概念应用并扩展到了另一种生物分子——脂质上。为了实现这一点，他们设计了一种具有两个结构域的分子。其中一个结构域使该分子能够与细胞膜中的脂质结合，从而使该分子进入细胞并移动到溶酶体中。另一个结构域在溶酶体的酸性条件下激活铁。这种激活会促使溶酶体中的脂质发生过氧化反应，从而导致铁死亡，使得癌细胞中的铁能够诱导脂质降解。作者们还生成了其他类型的脂质降解剂，这些降解剂使用了不同的脂质结合和铁激活结构域，这证明了这种方法的潜力。
这种策略对开发新的癌症治疗方法有着深远的影响。癌症的耐药性通常与代谢适应性有关，这些适应性使肿瘤细胞能够逃避化疗导致的死亡。鉴于许多具有耐药性的癌症会高表达CD44，而CD44能促进癌细胞的存活并增加溶酶体铁的水平，作者们假设这种代谢适应性是一个可以利用的弱点。卡内克及其同事使用他们的脂质降解分子来诱导选择性的溶酶体膜损伤和铁死亡。与这一想法一致的是，体外和体内模型都表明，这些脂质降解剂能有效地消除以前无法治疗的癌症，尤其是那些高表达CD44的癌症。这些结果是研究中的一个显著进展，可能会为未来的癌症治疗带来新的希望。
靶向癌症特异性的代谢特征是一个长期存在的挑战，这受到了攻击癌细胞关键特征的困难以及实现足够治疗特异性的问题的阻碍。虽然诱导铁死亡已被探索作为一种治疗策略，但以前的方法通常针对铁死亡抗性因子，如能限制脂质过氧化的蛋白GPX4或FSP1。卡内克及其同事精确触发脂质过氧化和铁死亡的策略，为开发一类新的抗癌药物提供了一条有前景的途径，这些药物有可能克服耐药机制和与化疗相关的毒性问题。
作者们的发现还强调了将 “诱导接近” 方法从蛋白质-蛋白质相互作用扩展到涵盖脂质-铁相互作用（这种相互作用能触发膜脂质过氧化）的价值。这一进展展示了设计不同细胞生物分子之间的诱导相互作用以调节和引导特定细胞行为的广泛治疗潜力。
尽管在作者们的方法走向临床测试之前还需要更多的研究，但这项技术无疑具有很大的潜力。通过将细胞转化为一个可控的化学环境，“诱导接近” 策略提供了一个强大的工具，可用于靶向疾病背后原本 “无药可治” 的因素。这项工作朝着充分发挥铁死亡在精准医学治疗癌症方面的潜力迈出了有用的一步。
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