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易患癌的细胞类型中细胞分裂周期更快
某些类型的细胞比其他细胞更容易引发肿瘤。快速的细胞周期是新发现的癌症易感性预测因素。
癌症极为罕见：在人体数十万亿个细胞中，大多数细胞都不会形成肿瘤。陈（Chen）等人在《自然》杂志上发表的文章表明，研究那些永远不会形成肿瘤的细胞能让我们学到很多东西。作者们发现了易患癌细胞的一个共同特征——它们完成细胞分裂周期的速度比抗癌细胞更快。
人体细胞在其整个生命周期中会积累促癌突变，但这些突变很少会导致肿瘤形成。特定组织中的肿瘤通常源自某一特定的细胞类型，长期以来一直存在的一个谜团是，为什么有些细胞类型比其他细胞类型更容易癌变。为了弄清楚这一点，陈等人使用了视网膜母细胞瘤的小鼠模型，这是一种罕见的眼癌，由Rb基因缺失引起，Rb基因编码Rb蛋白，这是一种被称为肿瘤抑制蛋白的抗癌蛋白。
当作者们敲除小鼠视网膜中的Rb基因和一个名为p107的密切相关基因时，大约45%的小鼠患上了视网膜肿瘤。作者们此前的研究表明，这些视网膜肿瘤源自发育中的眼睛里的一种特定细胞类型，即一种被称为无长突细胞谱系的细胞群（图1）。通过额外操控某些调节细胞周期的基因，比如人为敲除Skp2基因，肿瘤的形成可以被阻止。这一发现带来了一个难题。是什么导致了易患癌的Rb和p107基因突变小鼠体内肿瘤的形成，又是什么阻止了具有额外突变的抗癌小鼠体内肿瘤的出现呢？
图1. 细胞周期时长与肿瘤形成之间的关系
a. 陈等人研究了眼癌视网膜母细胞瘤的小鼠模型，当小鼠视网膜中缺乏Rb和p107基因时，这种肿瘤由一种叫做无长突细胞的视网膜细胞形成。通过比较易患癌和抗癌的细胞谱系（不同的谱系用不同颜色表示），作者发现，形成肿瘤的倾向的一个标志是细胞周期快速。
b. 如果小鼠还缺乏另一个与细胞周期相关的基因，比如Skp2基因，无长突细胞的细胞周期时长会更长，并且不会形成肿瘤。
在视网膜肿瘤变得肉眼可见之前，Rb基因缺失会在视网膜中引发各种与癌症相关的特征，包括细胞分化的改变、组织结构的变化、血管的形成以及免疫细胞的浸润。这些特征中没有一个会因任何一种肿瘤抑制突变而持续改变。抗癌小鼠具有许多这些早期癌症特征，但却从未发展成完全成型的肿瘤。作者们观察到的易患癌小鼠和抗癌小鼠之间唯一始终存在的差异在于细胞分裂周期的长度。单个细胞类型的癌症易感性与它们的总细胞周期时长相关。在易患癌、Rb基因缺失的小鼠中，肿瘤起源的无长突细胞的细胞周期为26小时，而同一组织中其他细胞类型的细胞周期则超过70小时。
陈及其同事测试的每一种肿瘤抑制突变都会增加细胞周期的长度。Rb基因缺失会加速细胞周期，这并不完全出乎意料。在健康细胞中，Rb蛋白就像一个“刹车装置”，可以阻止细胞进入新的分裂周期。值得注意的是，细胞周期时长的差异只在无长突细胞中被观察到，在其他任何视网膜细胞类型中都没有出现。因此，分裂速度最快的细胞类型本质上最容易形成肿瘤。
这一发现是视网膜母细胞瘤所特有的，还是也适用于其他组织和癌症类型呢？作者们在由Rb基因缺失或由编码KRAS和BRAF蛋白的基因发生促癌突变所引发的肺癌小鼠模型中，研究了细胞周期时长。在每一个案例中，最易患癌的细胞类型的总细胞周期最短。这些结果尤为引人注目，因为不同肺癌模型中的肿瘤源自不同的细胞类型，Rb基因缺失引发的癌症源自神经内分泌（NE）细胞，而影响KRAS或BRAF的突变则会导致肺泡Ⅱ型（AT2）细胞形成肿瘤。在Rb基因突变的组织中，NE细胞的细胞周期最短，而在具有KRAS或BRAF突变的肿瘤中，AT2细胞的细胞周期最短。这表明，较短的细胞周期可能是一个通用的预测指标，用来判断在不同组织中最有可能引发癌症的细胞类型。
这项研究引发了一些有趣的问题。为什么较短的细胞周期与癌症易感性相关呢？是否存在一个细胞周期时长的最小值，超过这个值细胞就不会癌变，或者关键因素是给定组织中细胞谱系的相对分裂时长呢？
也许细胞周期较慢的细胞类型更容易死亡，或者通过退出分裂周期而永久停止生长。然而，作者们在易患癌和抗癌的视网膜中并没有观察到细胞周期停滞或细胞死亡方面的差异。不过，在肿瘤生长的其他情况下，细胞死亡仍然是一个重要的机制，例如，当生长最快的细胞类型在竞争中胜过其他细胞，而这些其他细胞随后死亡时。
此外，目前还不清楚为什么同一组织中的不同细胞类型，对于那些会加速细胞周期的促癌突变，具有不同的易感性。这种结果可能是由细胞内在因素的相互作用导致的，这些因素包括基因表达模式、细胞特性和细胞周期动态变化，这值得进一步研究。陈及其同事从一个时间点推断出组织中的细胞周期动态变化，因此，使用方法来检测发育中的视网膜活细胞中的实时细胞周期动态变化，可能会提供更多信息。
后续工作中，至关重要的是要研究这些在小鼠癌症模型中的发现，对于基因上更为复杂的人类肿瘤是否同样适用。对于某一特定组织，肿瘤起源的细胞类型在小鼠和人类之间往往有所不同：例如，人类视网膜母细胞瘤起源于视网膜视锥细胞。
如果人类易患癌的细胞类型的细胞周期也比抗癌细胞类型的细胞周期短，那就意味着操控细胞周期时长可能会带来治疗益处。现有的大多数癌症治疗方法都是通过干扰细胞周期来发挥作用的。陈及其同事的研究表明，可以探索将现有的治疗方法针对特定的细胞群体，以此作为一种在高危个体（如有遗传性致癌突变的人）中预防癌症的方法。尽管要确定是否存在任何潜在的治疗益处还需要很长时间，但作者们的工作表明，研究那些永远不会形成肿瘤的细胞，能够揭示出细胞为何容易癌变的基本真相。
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