精选
将暴露组学融入生物医学
评估全方位的环境暴露因素将促进人类健康
插图：ELYMAS/华盖创意（SHUTTERSTOCK）
在过去的二十年里，个体在一生中接触到的多种环境因素会影响其健康这一观念，已逐渐发展成为一个独立的研究领域（1）。水中的化学物质、营养不良以及社会压力源等多种因素的综合暴露，是如何影响新陈代谢、心血管功能或认知能力的呢？这类问题十分复杂，目前的调查研究涉及多个学科领域，从流行病学、社会科学到生物化学和分子生物学。对于不断发展的暴露组学领域而言，一个主要挑战在于如何以一种将环境暴露与生物医学研究的相关性联系起来的方式，对研究进行概念化设计并开发相应的方法学（2, 3）。加强这种关联可受益于确立一些定义，这些定义能够指导并统一对影响健康和疾病的环境因素的系统分析。这将有助于对环境对健康的影响进行基于发现的分析，并有可能改善疾病预防、治疗以及公共卫生政策。
去年，来自不同学科和专业领域的研究人员提出了暴露组学的可操作定义及其基本原则，为在不同学科、研究和实验室之间比较概念、方法、手段和结果奠定了基础（4）。简而言之，暴露组被定义为所有 “影响生物学” 的物理、化学、生物以及（心理）社会影响因素的综合集合。因此，暴露组学领域通过整合来自跨学科方法和数据流的数据以推动新发现，来研究这些因素的综合和累积效应。
将暴露组学纳入生物医学研究的理由很简单。只有一小部分慢性疾病可主要归因于遗传因素。因此，考虑构成暴露组的因素将有助于更全面地理解特定的健康状况。暴露组学与环境健康研究的不同之处在于，它涉及对多个环境领域的纵向评估，并最终将这些领域与对健康的影响联系起来。这种方法还拓展了流行病学研究和毒理学风险评估的范畴，后者通常只针对特定时间内某种环境因素对某一表型的影响进行研究——例如工作场所接触溶剂与认知功能的关系。因此，从定义上讲，暴露组学显然是多因素的，并且适合与其他大规模的 “组学” 研究相结合，如基因组学、蛋白质组学和代谢组学。例如，暴露组学与基因组学的结合，推动了新的健康研究，这些研究聚焦于工业化学品对癌症的影响（5）；空气污染对阿尔茨海默病和帕金森病的影响（6）；非烟草暴露对慢性阻塞性肺疾病的影响（7）；以及生活方式、饮食和社会因素的综合作用对糖尿病的影响（8）。
许多研究领域都能从这种多因素的暴露组学方法中受益。例如，气候变化可通过自然灾害（以及随之而来的社会经济结构的破坏）和虫媒传播疾病影响人类健康。一些慢性疾病受到营养不均衡、接触化学污染物、身体活动不足以及缺乏绿色空间的影响；然而，这些关系的细节尚不清楚。尽管其中一些情况不适合用经典的生物化学方法进行测量，但许多反应是可以测量的，比如细胞对应激的反应变化以及表观遗传修饰。暴露组学有潜力提高识别环境驱动因素、生理靶点、相关细胞通路以及健康影响的分子转导因子的能力。此外，与某种医学病症相关的暴露组相关因素可能很容易被改变。
人类在一生中会接触到多种动态变化的因素，但研究方法和监管机构未能跟上这种复杂性的步伐，仍然过度依赖 “一次只研究一种暴露因素” 的思维模式。暴露组学正通过现有的方法和工具开始改变这种策略。这些工具包括用于检测多种化学物质、营养物质、分子信号、代谢物以及因环境暴露导致的基因组化学修饰（表观遗传变化）的低分辨率和高分辨率质谱仪。地理空间技术能够在空间和时间上对暴露源进行定位。这包括基于卫星的空气污染遥感监测以及用于监测个人接触污染物情况的可穿戴设备。
这些技术正在揭示小分子或生活方式因素与生理紊乱或人类疾病之间以前未知的联系。通过采用能够在外部因素、其来源以及它们与生物扰动之间提供系统且相对无偏倚关联的方法（3），新发现的途径得以拓宽。
几个例子说明了暴露组学在应对更广泛挑战方面的潜力。基于高分辨率质谱的小分子分析确定了营养前体氧化三甲胺——一种血浆代谢物，可增强血栓形成并与心血管疾病相关（9）。相关方法已确定在接触三氯乙烯的工人血液中，存在与肾癌相关的氯化代谢物（10）。接触杀虫剂与原发性硬化性胆管炎（一种复杂的胆管疾病）中代谢途径的改变有关（11）。地理空间科学通过使用居民的居住地址历史记录，将直径为2.5微米的空气中颗粒物暴露与阿尔茨海默病的生物过程联系起来（12）。此外，暴露组学方法将研究范围扩展到队列研究和人群研究之外。在个体中进行的深度暴露组表型分析所展现出的价值，阐明了一系列健康状况，以及人类暴露与健康结果之间存在的显著知识差距。例如，密集的个人监测揭示了化学和微生物暴露的动态特性（13）。一项大规模的人群研究，通过检查涉及双胞胎的大型健康保险索赔数据库，辨别出了遗传和环境因素对500多种疾病表型的影响（14）。
这个领域要如何向前发展呢？有几个方面值得关注。改进测量和数据系统对于暴露组学从小规模的候选研究发展到更广泛的应用至关重要。就像基因组学兴起过程中所积累的经验一样，现在需要越来越灵敏的技术来探究暴露机制和级联的生物反应。幸运的是，许多工具是大家熟悉的，而且来自暴露组学的数据类型与来自相关的基于质谱的方法（如代谢组学或蛋白质组学）的数据类型类似，或者与空间流行病学中使用的地理空间特征类似。
还需要努力开发用于生物医学测量的技术（针对生物样本和环境样本），以及将这些技术与其他组学技术和研究相结合的策略，以便在医疗护理过程中评估其应用价值。另一个目标是建立新的方法，用于监测或估计个体在生命历程中所接触的各种因素，这些方法应能应用于研究、公共卫生和临床实践中。通过对生物系统中不同生命阶段的暴露进行系统且空间解析的特征描述，创建一个人类暴露组参考标准，将有助于在人群规模上进行分析和背景化处理，从而支持流行病学研究和政策制定。开发能够测量个体暴露组的可穿戴或微创工具，以及将这些工具商品化的策略，将推动相关研究的发展。并且还需要创建一个框架，用于统一语言、规范实验方案、数据收集以及大规模和高通量分析方法的标准化。质量控制和质量保证将以FAIR（可发现、可获取、可互操作和可重用）格式最大限度地提升数据的价值。这个框架将有助于应用机器学习和人工智能来分析暴露组学研究中的复杂数据集。
在推进这些计划的同时，目前还存在一些高回报但高风险的研究方向。暴露组学将通过回答环境暴露和饮食因素的综合作用如何改变药物代谢和疗效这一问题，对药物基因组学起到补充作用。转化癌症研究和临床试验将受益于对环境因素在癌症发生、发展、转移以及对治疗反应方面的系统评估。此外，暴露组学的应用将提供强有力的方法，用于识别导致健康差异的非遗传驱动因素，并通过将已知的与工作相关的暴露与生物通路的破坏联系起来，以及识别目前未知的暴露因素，来加强职业健康与安全。
所有关于人类疾病的大规模研究，无论是队列研究、临床研究还是生物样本库研究，都可以纳入暴露组学（1）。即使研究团队在暴露组学方面缺乏专业知识，仅仅收集额外的血液样本或地理空间信息以备将来分析，也可以保留潜在的知识，并提高队列数据样本的再利用价值。此外，在人群规模上进行暴露组学研究，将能够创建一种暴露图谱，它将以人类为监测对象的个体层面测量数据与来自监测系统的地理空间数据相结合。这样的方法将使政策制定者能够基于数据做出减轻和预防相关问题的决策。需要注意的是，暴露组学的发展并不均衡，对化学暴露的关注较多，而对社会和物理因素影响的关注较少。对于人类而言，环境暴露无疑与健康的社会决定因素相关，因此其政策影响是深远的。
暴露组学使研究人员能够从被动反应式的研究方法转变为预测性和预防性的研究方法。然而，这需要关注其在众多领域应用中的伦理、法律和社会层面的问题（15）。诸如数据所有权和隐私、社会经济群体之间不同暴露的影响以及获取健康环境的机会不均等问题都需要得到解决。此外，必须制定明确的准则，用于将研究结果反馈给研究参与者。纳入改善健康的可行措施将有助于建立公众对暴露组学研究及其结果的信任。
暴露组学所基于的跨学科性质要求研究人员培养一种协作文化，以解决重大的环境和社会挑战。这包括让那些常常作为研究参与者但未直接参与研究规划、制定和实施过程的社区成员参与进来。最近在美国和欧洲建立的暴露组学协调中心，为促进全球范围内的合作、确立最佳实践、支持数据协调以及培养下一代成功所需的协作技能奠定了基础。
人类表型是由遗传和环境因素的动态组合所决定的，随机事件在遗传和环境两个方面以及它们的相互作用层面都增加了不确定性。将暴露组学融入生物医学研究中，可以填补我们在理解人类健康和疾病方面的空白。生命存在于基因编码过程和环境驱动的现实的交汇点上。研究生命的生物医学领域也应如此。
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