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二甲双胍抗衰老再添证据，对抗衰老血液状况
二甲双胍可能会降低人们患某些与年龄相关的血液癌症的风险，但还需要更多研究来确定哪些人可能从中受益。
随着年龄的增长，人体细胞会以一种可预测的、类似时钟的方式不断积累突变。虽然大多数突变的影响微乎其微，但有些突变可以赋予细胞一种适应性优势，增强其生存能力或产生子细胞的能力。在造血干细胞中，这会导致一种称为克隆性造血（CH）的状态，在这种状态下，获得了最有利适应性的细胞谱系（克隆）主导着血细胞的生成1,2。克隆性造血状态与患血癌、心血管疾病的风险增加、总体死亡率以及其他与衰老和炎症相关的影响存在关联。对克隆性造血的研究仍不够充分，目前还没有治疗方法或手段来调节克隆及其在整个机体中的影响。戈兹德卡（Gozdecka）等人3、侯赛尼（Hosseini）等人4和扬（Young）等人5在《自然》和《自然·通讯》上发表的文章揭示了在克隆性造血中最常见的遗传变异类型背景下的一种特定代谢依赖性，并发现了二甲双胍（一种广泛使用的抗糖尿病药物）的一项有前景的应用。
随着基因组测序技术的进步，很明显血液中会同时存在数十个克隆，而且年龄本身就会赋予变异克隆相当大的优势，这意味着随着时间的推移，每个人都会出现克隆性造血现象6。一般来说，克隆性造血突变会干扰血细胞的生成，导致某些细胞类型的数量增加（扩增）。在某些情况下，细胞会发生转变，引发一种称为白血病的血液癌症。变异的子细胞与健康细胞仍然相似，因此无法被免疫系统和大多数临床诊断检测发现。
在克隆性造血中最常发生突变的基因编码的蛋白质通过表观遗传机制控制基因表达。这种机制的一个例子是向DNA添加甲基，这通常会抑制基因转录。在克隆性造血中最普遍的突变出现在编码DNA甲基化主调节因子DNMT3A的基因上。这种酶对于正常的血细胞分化至关重要7，这解释了克隆性造血和急性髓系白血病中突变的发生率，但对于携带DNMT3A突变并导致克隆性造血的细胞的内在和外在变化，人们仍知之甚少。
利用生物样本库中存储的信息可以确定基因突变与生理参数之间的联系，生物样本库记录了来自数千名不同年龄和血统志愿者的各种健康和遗传数据8。通过检查来自英国生物样本库的40多万份样本，戈兹德卡等人观察到，与未服用二甲双胍的人相比，服用二甲双胍的个体发生DNMT3A相关克隆性造血的比率更低。
通过在DNMT3A相关克隆性造血的小鼠模型中进行全基因组筛选，作者们发现，与非突变细胞相比，Dnmt3a（小鼠体内与DNMT3A对应的基因）发生突变的细胞在称为线粒体的细胞器中表现出增强的呼吸能力。这些细胞依赖于代谢和氧化磷酸化（产生携带能量的ATP分子的呼吸过程）的调节因子。氧化磷酸化依赖于电子传递链的活性，电子传递链是一系列跨越线粒体内膜的蛋白质复合物和分子。
戈兹德卡及其同事发现，只有在炎症等应激条件下，DNMT3A突变细胞的代谢才会发生改变。这与之前的观察结果一致，即在没有继发事件的情况下，克隆性造血状态可以在几十年内保持相对良性。DNMT3A能直接调节与代谢相关基因的表达吗？研究人员表明，DNMT3A活性降低会导致在应激条件下DNA甲基化的特定减少以及与代谢相关基因表达的升高。在人类和小鼠细胞培养中，使用包括二甲双胍在内的抑制线粒体膜和复合物I（电子传递链的第一个酶复合物）的化合物靶向代谢和氧化磷酸化，减少了突变克隆的扩增，但对健康细胞没有影响（图1）。二甲双胍会影响多种细胞过程，这就提出了一个问题，即观察到的它对克隆性造血的抑制是否是通过对线粒体复合物I活性的靶向抑制实现的。侯赛尼等人部分解答了这个问题，他们揭示了电子传递链元件在DNMT3A相关克隆性造血过程中细胞扩增中的关键作用。此外，作者们证明，人工表达一种对二甲双胍具有抗性的酵母复合物I类似物会消除该药物的作用，这表明二甲双胍确实是通过阻断复合物I起作用的。
图1 | 对抗克隆性造血的一种方法。 a，造血干细胞和祖细胞在人的一生中会产生所有类型的血细胞。随着年龄的增长，可能会出现一种称为克隆性造血的状态：获得了赋予生存优势突变的细胞主导着成熟血细胞的生成。这可能会引发诸如血癌之类的健康问题。造血干细胞通常会表达一种名为DNMT3A的蛋白质，它会向DNA添加甲基以抑制基因转录。戈兹德卡等人3、侯赛尼等人4和扬等人5的研究表明，携带DNMT3A基因突变的细胞在称为线粒体的细胞器中表现出增强的呼吸能力。这种代谢依赖性可以作为对抗克隆性造血的靶点。 b，抗糖尿病药物二甲双胍和一种名为MitoQ的抗氧化化合物会抑制氧化磷酸化（产生携带能量分子ATP的呼吸过程），降低DNMT3A突变细胞的生存能力，但对健康细胞没有影响。
观察到的代谢变化的来源是什么呢？在成熟细胞中经常可以看到造血干细胞（HSCs）和祖细胞（它们在一生中维持着所有血细胞的生成）的变化。单细胞转录组学（对单个细胞中表达的RNA转录本的分析）显示，参与氧化磷酸化的基因在Dnmt3a突变的造血干细胞中表达上调，而二甲双胍治疗会降低这些基因的表达。此外，对祖细胞的分析显示，线粒体呼吸基因中的DNA甲基化缺失。侯赛尼及其同事通过对细胞中存在的代谢物分子的分析验证了这一发现，为特定的DNA甲基化减少与血细胞代谢活性增加之间提供了直接联系。
这两项研究都没有考虑到克隆性造血与年龄相关的方面，扬等人部分解决了这个问题。作者们用小鼠模拟了中年骨髓微环境，发现Dnmt3a突变细胞的扩增依赖于代谢活性的增加。他们表明，Dnmt3a相关的克隆性造血细胞的呼吸能力增强，这在另一种常见的Tet2基因突变的克隆性造血亚型中也能看到。扬及其同事证明，在编码参与电子传递代谢、线粒体核酸合成和呼吸活性蛋白质的基因中，DNA甲基化缺失，导致Dnmt3a相关克隆性造血中氧化磷酸化基因特征的富集。用一种名为MitoQ的抗氧化化合物进行治疗抑制了线粒体氧化磷酸化，并降低了中年动物中Dnmt3a突变的克隆性造血细胞的适应性。MitoQ的安全性已在临床试验中得到证实，因此将这种化合物重新用于治疗克隆性造血是一种潜在的治疗方法。
总的来说，这三项研究表明，鉴于二甲双胍等具有出色安全性和极小副作用的临床批准药物的存在，靶向氧化磷酸化和线粒体代谢是治疗DNMT3A相关克隆性造血的一种有前景的策略。然而，只有开发出针对克隆性造血个体的风险分层方法，科学家和临床医生才能确定哪些人可能从早期治疗干预中受益。此外，还需要进行长期的纵向研究，以阐明二甲双胍或MitoQ是否能够防止克隆性造血克隆发生白血病转化。
至关重要的是，需要深入研究二甲双胍或MitoQ对克隆性造血外在参数（如炎症）的影响，以确定这些药物是否可以降低克隆性造血的非癌性并发症（如心血管疾病）的发生率。值得注意的是，目前人类和小鼠中与克隆性造血相关的变异包括一大类超过30种突变8-10，这些突变可以赋予细胞相反的特性。因此，需要了解代谢改变是否是DNMT3A相关克隆性造血所特有的，以及对这些代谢改变的调节是否会在其他类型的克隆性造血中产生意想不到的后果。总体而言，侯赛尼等人、戈兹德卡等人和扬等人的研究为关于这种普遍存在的、与衰老相关的疾病的下一批临床相关发现铺平了道路。
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