精选
神经元之间的大多数信息传递是由神经递质谷氨酸介导的。温度会影响谷氨酸与神经元受体蛋白的结合方式，进而启动信号转导过程，这一发现揭示了大脑最重要的过程之一的作用机制。
存在的问题
神经元是大脑的细胞基础，它们之间的信息交流对于大脑功能的各个方面都至关重要。大多数神经元之间的信息交流发生在突触连接部位，其中大部分是 “谷氨酸能” 突触。这意味着突触前神经元会释放神经递质谷氨酸，谷氨酸穿过突触间隙，与突触后神经元表面的受体（通常是离子型谷氨酸受体，iGluRs）结合。离子型谷氨酸受体是一种蛋白质复合物，当与谷氨酸结合时，其离子通道会打开，使带正电荷的离子（阳离子）流入。这一过程被称为门控，它将谷氨酸信号转导至突触后神经元。离子型谷氨酸受体有多种亚型，其中α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPA受体，AMPAR）专门用于在与谷氨酸结合后迅速在突触后神经元中启动信号转导。然而，谷氨酸对AMPA受体门控的结构机制一直不清楚，这使得大脑基本功能之一的基本原理仍未被了解。
研究发现
谷氨酸对AMPA受体的激活是一个极其快速的过程，因此之前的研究使用药物来减缓这一过程。这些药物通常是正变构调节剂（PAMs），它们会阻断一种称为脱敏的过程，在这个过程中，即使谷氨酸与AMPA受体结合，AMPA受体的离子通道也会关闭。脱敏是一种保护神经元免受过多阳离子流入的基本过程。然而，我们提出，使用正变构调节剂的结构研究可能揭示的不是受体被谷氨酸激活的状态，而是受体的脱敏过程被阻断的状态。这让我们思考如何才能捕捉到被谷氨酸激活的受体状态。
30多年前，有研究表明温度升高会增强谷氨酸等配体分子与离子型谷氨酸受体的结合。这让我们想到可以利用人体通常所见温度范围（生理温度），在没有正变构调节剂的情况下捕捉被谷氨酸激活的AMPA受体。我们使用由GluA2蛋白亚基组成并与典型的突触调节蛋白γ2结合的AMPA受体来验证这一想法。通过记录暴露于谷氨酸的GluA2–γ2复合物的离子电流，我们发现升高温度确实会增强谷氨酸对AMPA受体的激活（图1a）。随后，我们在生理温度下，在存在谷氨酸的情况下制备用于冷冻电镜的GluA2–γ2复合物，然后进行快速冷冻（图1b）。这一策略使我们能够重建被谷氨酸激活状态的结构，令人惊讶的是，这与受体和正变构调节剂结合的状态不同。
图1：在人体常见温度下对AMPA亚型神经元受体的激活。神经递质谷氨酸（Glu）激活AMPA受体（AMPARs，神经元细胞上的一种蛋白受体亚型），导致带正电荷的离子流入，并将谷氨酸信号转导为电化学变化。a，将温度从室温（25°C）升高到生理温度（37°C）和炎症温度（42°C），会增加谷氨酸对AMPA受体的激活，这通过细胞膜上电流的增加得以体现。b，在快速冷冻（玻璃化）之前，将AMPA受体在生理温度和炎症温度下保持未激活状态（Apo）或用谷氨酸激活（+Glu），以捕捉受体的门控状态。图片来源：蒙达尔（A. K. Mondal）等人/《自然》（知识共享署名4.0国际许可协议）
研究意义
我们的研究结果确定了神经元兴奋如何启动的结构基础。值得注意的是，这些结果表明，对于AMPA受体而言，与药物结合的激活状态可能并不代表被谷氨酸激活的状态。了解被谷氨酸激活状态的结构，为基于结构设计治疗神经系统疾病的药物提供了关键平台。
我们证明温度会改变AMPA受体的功能，这强调了与炎症相关的一些重要因素，包括受伤后的局部炎症以及发烧时的全身炎症。我们的研究结果也与AMPA受体和其他离子通道的实验设计相关。未来一个关键的研究领域是，由大脑中GluA1–GluA4亚基组成的AMPA受体如何在生理温度下调节其被谷氨酸激活的机制。
目前，所有已获得的离子型谷氨酸受体激活状态的结构，都显示受体处于存在正变构调节剂的状态。这些结构是否代表生理门控机制仍不清楚。在未来几年里，这对于该领域的研究将至关重要。
我们希望利用我们的方法进一步表征离子型谷氨酸受体的功能，并了解疾病突变如何改变AMPA受体的功能。—— 爱德华·C·特沃米（Edward C. Twomey）和阿尼什·库马尔·蒙达尔（Anish Kumar Mondal）任职于美国马里兰州巴尔的摩市的约翰斯·霍普金斯大学（Johns Hopkins University）。
专家观点
AMPA受体是中枢神经系统中突触传递的主要途径，也是各种神经发育和精神疾病的主要致病因素。获取其活性开放孔道结构一直非常困难，而且迄今为止报道的唯一开放的AMPA受体结构中都含有能增加受体活性的药物试剂。因此，蒙达尔及其同事对没有此类药物试剂的五种AMPA受体构象的高分辨率结构的描述是一项杰出的成就。—— 加布里埃拉·波佩斯库（Gabriela Popescu）任职于美国纽约州布法罗市的布法罗大学（University at Buffalo）。
论文背后的故事
体温下的神经元受体揭示其门控机制
这一发现得益于世界各地充满求知欲、视角各异的研究人员数十年的科学研究，以及开放的国际科学交流。研究温度如何影响AMPA受体功能的想法，源于2019年我在哈佛医学院（Harvard Medical School）做博士后期间的一次个人经历。我因一次滑雪事故导致了创伤性脑损伤和硬膜下血肿（颅骨和大脑之间的出血）。由于我在哥伦比亚大学（Columbia University）亚历山大·索博列夫斯基（Alexander Sobolevsky）实验室攻读博士学位时的研究工作是关于AMPA受体的，我开始思考脑温可能如何改变AMPA受体的功能。这项研究是由共同的好奇心推动的，部分资金来自美国纳税人的资助。—— 爱德华·C·特沃米（E.C.T.）
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