精选
月经周期和心脑功能
将月经周期纳入心脑研究，是推动性别特异性医学发展、改善女性脑与身体健康状况的关键一步。
认知神经科学和神经学致力于理解人类大脑在整个生命周期中的复杂机制。近期研究强调了包括心动周期在内的身体节律是如何调节大脑活动、认知和行为的，这使得人们越来越重视对脑-体联系的综合理解。心脏和大脑之间通过神经、激素和自主神经通路进行的相互作用（图1 在图像查看器中打开，上半部分），日益被认为是理解心血管风险和神经血管状况的核心。心脏和大脑这两个器官都深受神经内分泌系统的影响，因此在很大程度上受到生理性别（以及社会性别）的塑造。月经周期影响着每月超过18亿有月经的人的日常生理和认知体验，它为非侵入性地研究激素驱动的心脏生理可塑性以及脑心相互作用提供了一个关键契机。
图1. 月经周期中内源性卵巢激素波动在心脑轴上的作用
（上半部分）雌激素和孕激素受体在对心脏自主控制至关重要的脑区中的表达，以及子宫和心脏中交感神经和副交感神经支配之间的相互作用。沿着心-脑（-子宫）轴的激素介导的适应性是一个高度复杂的现象，由多种神经生物学、神经化学和神经生理机制驱动。在这一领域仍存在多个关键的知识空白。（下半部分）女性在整个月经周期中静息心率的波动情况。平均而言，在黄体中期，当孕激素水平较高时，静息心率每分钟增加2.33次。这些激素波动对心脑连接以及相关认知功能的潜在神经分子机制和（病理）心理学影响，仍有待全面理解。插图绘制：A. 马斯廷/《科学进展》
在月经周期中，内源性卵巢激素如雌激素和孕激素的波动，直接或间接地调节着心脑轴的各个组成部分。心肌细胞上有这两种激素的受体，使得它们能够直接影响心肌细胞的电生理特性和心脏功能（箭头，图1 在图像查看器中打开，上半部分）（1）。此外，对卵巢激素的动物研究表明，在对自主控制至关重要的脑区中，雌激素和孕激素受体的密度很高（2）（见图1 在图像查看器中打开，上半部分），这与人类整个月经周期中心率和心率变异性的显著变化相一致。与雌激素和孕激素浓度较低的卵泡期相比，在黄体期，当内源性孕激素水平达到峰值时，心率平均每分钟增加2.33次，这种增加与心脏的副交感神经（迷走神经）控制减弱有关（3）（图1 在图像查看器中打开，下半部分）。需要说明的是，循环中卵巢激素的周期性变化也强烈影响着子宫的自主神经支配（图1 在图像查看器中打开，上半部分），当雌激素水平较高时，子宫中的交感神经最容易发生退化 [ 详细综述，见（4）]。
月经周期中心脑适应性的一个相关神经分子机制，可能在于神经甾体合成对γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体的调节，GABAA受体是中枢神经系统的主要抑制性受体。细致的机制研究表明，别孕烯醇酮是孕激素的一种神经活性代谢产物，它作为GABAA受体的正性稳态调节剂，增强了这些受体介导的紧张性抑制作用，对情绪有着深远的影响（5）。内侧前额叶皮层中GABAA受体特别丰富，它通过对窦房结（心脏的 “起搏器”）持续施加抑制作用，并促进心脏迷走神经张力，在维持心脏自主控制方面起着关键作用。别孕烯醇酮的周期性激增会增强γ-氨基丁酸（GABA）的抑制作用，理论上可能会抑制前额叶这种自上而下的控制，从而导致在以孕激素为主导的黄体期观察到的心率增加。
相比之下，雌二醇的心脏保护作用在动物模型中已得到充分研究（1），研究表明雌二醇能增强胆碱摄取和乙酰胆碱的合成，而乙酰胆碱是主要的迷走神经递质，它能促进副交感神经张力并降低心率。然而，目前评估月经周期排卵期（此时雌二醇水平达到峰值）心率的人体研究还很有限（3）。
感知心脏的内部状态
这些激素波动对心脏自主调节的（病理）心理学影响仍有待全面了解。鉴于心率变异性与自我调节能力之间的联系（6），月经周期中的激素变化很可能对压力反应性和情感调节产生重大影响。这些激素变化也可能影响相关的认知过程，比如心脏内感受，即我们感知心脏内部状态的能力，这对情绪处理和体内平衡调节至关重要。心脏内感受能力差与心理健康问题，如焦虑和抑郁，越来越相关，而这些问题对女性的影响尤为严重。尽管女性报告称对自身身体信号的关注度更高，但根据最近的一项荟萃分析（7），与男性相比，她们在心脏内感受测试中的表现一直较差。虽然性激素可能在这种差异中起作用，但对激素状态的系统性研究一直有限。
从临床角度来看，心脏和大脑都存在一些共同的脆弱性，诸如高血压、糖尿病、吸烟或血脂异常等风险因素会同时影响心脏和大脑的健康。尽管临床研究历史上存在对男性的偏见，研究结果在应用于临床治疗时未考虑性别差异，这导致在理解女性心脏（病理）生理学以及内分泌因素的作用方面存在重大空白，但心脏病学一直处于性别特异性医学的前沿（8）。这一进展在一些关键发现中得到了体现。例如，已知自主神经功能的性别差异会导致男性和女性对β-肾上腺素能阻断剂（β受体阻滞剂）的反应不同（9）。女性心律失常的发生率高于男性，并且在黄体期更为常见（10）。
尽管心脏病学取得了这些进展，但精神病学和临床神经科学尚未充分认识到内分泌因素在理解脑心连接方面的重要性。这一领域的进展对于开发改善女性心理和心脏健康的新策略至关重要，最终将推动基于女性激素的临床治疗的发展。例如，更深入地了解月经周期各阶段如何影响心脑轴，可能有助于确定患有心律失常、高血压或焦虑症的女性的易受影响的时间窗口。月经周期阶段可能会成为筛查和诊断心律失常以及心血管事件（这些在黄体期的发生率更高）的一个重要变量（10）。此外，由于黄体期与心脏迷走神经张力降低有关（3），具有特定心脏风险的女性可能会受益于在这一阶段更密切的监测或针对性的生活方式调整。
心脑轴的不同组成部分可以作为靶点，引发该系统的变化。普萘洛尔是一种具有中枢和外周作用机制的β受体阻滞剂，最初是为治疗心血管疾病而开发的，但现在正被积极探索用于治疗焦虑症。研究表明，普萘洛尔能有效缓解患有严重经前症状的女性在黄体期的情绪和身体症状（11）。进一步探索将心脏药物作为治疗黄体期自主神经应激、经前焦虑或烦躁的辅助疗法，可能会开辟有前景的新治疗途径。相反，合成别孕烯醇酮在（生殖相关的）情绪障碍治疗中的成功案例，凸显了激素机制在精神病学治疗创新方面的转化潜力（5）。同样，动物模型中证明的雌二醇的心脏保护作用（1），值得进一步探索其在缓解大脑和心脏失调（如焦虑症）方面的潜力。
最后，性激素会影响各种药物的药效学和疗效（9），这表明需要根据月经周期阶段调整药物剂量。例如，当心脏副交感神经活动降低的黄体期，增加β受体阻滞剂的剂量可能更有效，而在卵泡期，较低的剂量可能就足够了。
研究机遇
在研究心脑轴（一个经常观察到临床性别差异的领域）时，考虑卵巢激素引起的变异性至关重要。月经周期为研究内源性性激素的细微但系统性波动如何影响脑心连接提供了一个独特的、非侵入性的机会。然而，系统的月经周期监测很少被使用，这导致了文献中的不一致性。为了促进对周期影响的知识更快速地积累，最近引入了一套综合指南和标准化的分期程序（12）。提高月经周期跟踪精度的三个主要步骤如下：（i）在研究对象的设计和重复测量中加入跟踪环节——这能提高对激素影响的敏感性，并减少研究结果的变异性；（ii）精确可靠的激素测量——使用液相色谱-质谱联用等金标准方法，可确保对卵巢激素（如雌二醇、孕激素和促黄体生成素）和月经周期阶段进行可靠的测定；（iii）跟踪月经周期的规律性——将数字应用程序或记录日记与激素检测相结合，能够使实验测量与特定的周期阶段准确对应。
月经周期为探索性激素对大脑和心脏的动态和系统性影响提供了一个有力的视角。对激素驱动的可塑性及其对认知、情感和自主调节的影响进行深入研究，能够取得可靠的研究成果。确定生育年龄期间与月经周期相关的变化，可以为未来研究更显著的激素转变（如青春期、怀孕、更年期、激素避孕或性别确认激素治疗）如何影响心脑轴提供指导。通过探索激素状态如何影响中枢自主神经网络和外周心脏反应，未来的研究可以通过识别月经周期中风险升高的时间窗口，促进对焦虑和心血管疾病等状况的早期检测。这项工作可以为特定阶段的干预措施提供参考，例如根据特定的激素状态为情绪障碍或自主神经功能障碍量身定制治疗方案。此类研究还可以通过将激素状况纳入受脑心动态影响的疾病的治疗计划中，支持基于激素的个性化医疗方法。填补这些研究空白对于促进所有人的心理和心血管健康至关重要。
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