氢气医学研究领域最热的方向是材料学研究，我认为材料学研究只是利用氢医学的热度，但克服了氢气溶解难，保持难的困境。但也导致氢气安全性这一优势的丧失，材料医学研究本身就存在安全性瓶颈，这就显得比较尴尬。氢气的生命力在于安全，如果没有这个优点，氢气的应用价值也几乎丧失。氢气医学的核心科学问题包括，氢气作用分子机制，真核细胞产生氢气和代谢氢气的细节。临床应用方面，氢气使用的剂量效应关系。氢气副作用的问题等等。真正有魄力的科学家应该致力于这些核心问题的回答。
最新研究特别的亮点是结合了产氧气和产氢气的双面效应。这在过去研究中比较少见。氢和氧是双刃剑，结合在一起存在逻辑上的冲突。这种结合是强强联合，还是相互抵消？
透明质酸和叶酸修饰的光驱动PtPdCo-TiO₂异质结构在类风湿关节炎治疗中通过高效的氢气/氧气输送和热效应增强抗氧化应激能力
研究亮点
F-HPPCT（叶酸-透明质酸修饰的PtPdCo-TiO₂纳米系统）对异常巨噬细胞和成纤维样滑膜细胞（FLS）具有双重靶向性。
HPPCT（透明质酸修饰的PtPdCo-TiO₂）中的肖特基结展现出高效的产氢和产氧能力。
HPPCT可同时减轻促炎性FLS细胞和巨噬细胞中的氧化应激。
摘要
类风湿关节炎（RA）是一种自身免疫性疾病，以慢性滑膜炎和进行性关节损伤为特征，主要由免疫细胞中活性氧（ROS）引起的氧化损伤和缺氧所致。氢气（H₂）已显示出清除过量活性氧和纠正氧化还原失衡的潜力，而补充氧气可以缓解缺氧状况，促进炎症缓解。本研究引入了一种新型的FA-HA-PtPdCo-TiO₂（F-HPPCT）纳米系统，用于靶向治疗类风湿关节炎。F-HPPCT由负载在PtPdCo多面体上的TiO₂量子点组成，并装饰有叶酸-透明质酸（FA-HA），能够选择性地靶向炎症细胞。其金属-半导体异质结构形成肖特基结，可增强电子转移，在近红外光下实现高效的析氢和光热效应。此外，F-HPPCT模拟过氧化氢酶的活性，分解过度表达的过氧化氢（H₂O₂），从而缓解缺氧和氧化应激。该系统协同清除活性氧并补充氧气，有效减轻炎症和氧化损伤。在关节炎模型的体外和体内实验均证实了其疗效，突显了F-HPPCT作为一种开创性的纳米催化剂在类风湿关节炎气体治疗中的潜力。
引言
类风湿关节炎（RA）是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，其特征包括骨和软骨退化、关节畸形、残疾以及生活质量下降[[1], [2], [3]]。大量研究表明，各种炎症细胞对类风湿关节炎滑膜组织的浸润和侵袭会导致严重的滑膜炎以及骨/软骨侵蚀，最终损害关节功能。在致病机制中，巨噬细胞，尤其是促炎性M1型巨噬细胞的炎症反应，在类风湿关节炎的病理生理过程中起着关键作用[4]。值得注意的是，类风湿关节炎受累关节中浸润的免疫细胞氧气供应不足，不仅会增加过氧化氢（H₂O₂）的产生，还会产生过量的活性氧（ROS），这两者都会加剧滑膜炎症[5]。此外，活性氧水平升高会诱导M1型巨噬细胞分泌一系列促炎性细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）等[6,7]。这些细胞因子会上调基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，导致透明质酸、蛋白聚糖和胶原蛋白的降解，最终导致骨和软骨的破坏[8,9]。基于这些原因，同时改善氧气供应和清除活性氧可能是治疗类风湿关节炎的潜在策略。
氢气（H₂）作为一种新型药物，在治疗与过量活性氧（ROS）产生相关的疾病方面已显示出巨大潜力[10,11]。作为一种新兴的抗炎介质，氢气通过中和活性氧来减轻类风湿关节炎（RA）的炎症[12]，抑制JAK-STAT和NF-κB信号通路[13]，并促进巨噬细胞从M1型向M2型表型极化。此外，它还能激活Nrf2/HO-1抗氧化通路[14]，从而逆转成纤维样滑膜细胞（FLS）和M1型巨噬细胞的侵袭性表型。
近年来，利用纳米级递送系统的基于氢气的治疗策略受到越来越多的关注。万等人设计了一种聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微粒氢气递送系统，其中掺入了镁粉，用于治疗骨关节炎[11]。张等人开发了超小的氢化钯纳米颗粒，能够原位负载和释放氢气，用于治疗阿尔茨海默病[15]。虽然这些方法能够在病变部位释放氢气，但它们受到纳米颗粒尺寸和剂量的限制，限制了可输送的氢气量，最终也限制了它们的治疗效果。因此，开发一种先进的“智能”纳米系统，能够持续释放氢气用于类风湿关节炎的治疗，既紧迫又必要。
半导体催化剂介导的光催化水分解制氢在治疗各种炎症性疾病方面越来越受到关注[16,17]。在各种半导体材料中，TiO₂纳米颗粒（NPs）[18]由于其独特的性质，如高光催化活性、优异的化学稳定性、生物相容性和成本效益，已被广泛应用。TiO₂介导的光催化析氢的基本机制是，当暴露于超过TiO₂带隙的光能时，电子从价带（VB）激发到导带（CB）[[19], [20], [21]]。这个过程在导带和价带中产生大量的电子-空穴对，最终促进氢气的产生[[22], [23], [24]]。然而，原始TiO₂的光催化效率受到其低光吸收、缓慢的电子-空穴对迁移以及相对较大的纳米颗粒尺寸的限制[25,26]。为了克服这些限制，我们引入了贵金属助催化剂（如金纳米颗粒、铂纳米颗粒和钯纳米颗粒），它们在吸收光子时表现出局部表面等离子体共振（LSPR），从而提高光催化性能。这种性能的提升可归因于在金属/半导体界面形成的肖特基势垒，它促进了电子捕获和有效的电荷分离。这种效应有效地延长了电子-空穴复合时间，从而提高了氢气的产生效率[27]。此外，减小TiO₂纳米颗粒的尺寸已被证明是进一步提高整体光催化性能的有效策略。
研究表明，活化的巨噬细胞在其表面过度表达叶酸受体β[28]，这使得叶酸（FA）成为一种有效的靶向配体[29]。同时，异常的滑膜细胞和巨噬细胞表现出高水平的CD44受体[30]，它们可以被透明质酸（HA）选择性结合[31]。这表明用叶酸和透明质酸对纳米药物进行双重功能化，能够精确靶向巨噬细胞和异常滑膜细胞。值得注意的是，双靶向策略已被证明比单配体靶向更有效。例如，莫斯塔法等人开发了双靶向纳米颗粒2DG@DCA@MgO，旨在同时靶向CD44和叶酸受体，从而提高局部放化疗的疗效[32]。
在本研究中，我们成功开发了一种有前景的策略，利用合理设计的金属-半导体F-HPPCT异质结构作为纳米催化剂来治疗类风湿关节炎（RA）。这种方法旨在增强气体生成（H₂/O₂）并放大联合治疗的协同疗效。具体而言，F-HPPCT纳米催化剂的合成过程是先将TiO₂量子点负载到多面体PtPdCo纳米颗粒（PtPdCo-TiO₂）的表面，然后用透明质酸（HA）和叶酸（FA）进行修饰，以实现对炎症细胞的精确识别和靶向递送（命名为F-HPPCT）。
PtPdCo-TiO₂核心的异质结构有助于形成肖特基结，促进电子从TiO₂量子点转移到Pt和Pd，加速电子-空穴对的分离。此外，这种结构能够有效地吸收载体散射的可见光和近红外光，产生热电子并引发光热效应，从而增强光催化析氢。在异质结构中，Co与Pt和Pd协同作用，促进电子从TiO₂量子点转移到Pt和Pd。这些特性使F-HPPCT成为一种有效的纳米催化剂，能够持续释放氢气并进行光热治疗（PTT），实现针对类风湿关节炎的氢气/光热协同治疗（示意图1）。
此外，F-HPPCT中的Pt和Pd成分表现出理想的类纳米酶活性，能够持续催化内源性过度表达的过氧化氢（H₂O₂）降解产生氧气。Co的加入有助于稳定Pt和Pd的催化活性，防止在光催化过程中发生团聚或失活。这个过程减轻了与类风湿关节炎相关的组织缺氧，同时缓解了氧化应激[26]。值得注意的是，HA-FA修饰赋予了F-HPPCT纳米催化剂对炎症细胞出色的识别和主动靶向能力。在模拟阳光（SSL）和808 nm激光照射下，制备的F-HPPCT纳米催化剂有效地介导了双气体治疗（H₂/O₂）并下调了炎症因子，这在体外和体内实验中均得到了验证。这些效果有助于在关节炎小鼠模型中显著缓解炎症，为靶向治疗类风湿关节炎的催化气体治疗提供了新的思路。
Wu G, Zhu J, Huang R, Zhang X, Li Z, Wu X, Gao F, Chen H. Photodriven PtPdCo-TiO2 heterostructure modified with hyaluronic acid and folic acid enhances antioxidative stress through efficient hydrogen/oxygen delivery and thermal effects in rheumatoid arthritis therapy. Int J Biol Macromol. 2025 Mar 11;307(Pt 2):142014.
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