精选
科学家利用人工智能从头设计类天然酶
多种方法结合，让人工智能设计的酶向实际应用更近一步
通过计算机设计的丝氨酸水解酶的结构。
一种利用多种机器学习工具设计出的酶结构。图片来源：山姆·佩洛克
研究人员利用人工智能从头设计出了全新的酶，这些酶能够进行多步反应，而这正是天然酶的一项关键特性。他们所构建的酶结构能够加速一种对众多生物和工业流程（包括塑料回收）都至关重要的四步化学反应。
“这是酶工程领域的一个里程碑，”伊利诺伊大学厄巴纳 - 香槟分校的合成生物学家赵惠民表示，“这表明如今有可能设计出具有类似天然活性的酶，使其具备实际应用价值。”
此前利用人工智能从头设计酶的尝试成果有限，所设计出的酶往往在反应的第一步之后就停滞不前。在2月13日发表于《科学》杂志的最新研究中，研究人员通过结合多种机器学习方法克服了这一难题。新设计的酶在加速该反应方面，比此前以类似方式设计的酶效率提高了6万倍。
定制酶
此前的研究主要集中在对现有酶的结构进行微调，以创造出反应速度更快或具有不同功能的新酶。但这种方法很难创造出能够高效进行多步反应的酶。
“这就好比去二手商店买一套西装，而那套西装可能并不完全合身。我们试图以那种方式设计酶时，就会出现这种情况，”该研究的共同作者、西雅图华盛顿大学的蛋白质设计师安娜·劳科说道。
劳科及其同事希望构建出能够进行一种名为丝氨酸水解的四步化学反应的酶，该反应涉及打破分子间的酯键。丝氨酸水解酶是天然存在的催化这一反应的酶，它们参与许多生物过程，包括消化、脂肪代谢和血液凝固。
研究人员从一款名为RFdiffusion的人工智能工具入手，这是他们此前开发的一款能够从头生成新酶结构的程序。然后，他们创建了一个名为PLACER的深度神经网络，通过模拟酶在反应每一步中与所结合分子的原子位置，来优化结构设计。邹表示，这种人工智能就像 “一个过滤器”：它会检查酶的活性位点（即与分子相互作用的部分）是否兼容，以及排列是否正确，以确保能够完成反应的每一步。赵惠民称，这 “非常具有创新性”。
劳科说，将这些人工智能工具结合使用，有助于 “打造出一套完全合身的定制西装”。新设计的酶完成了丝氨酸水解的所有四个步骤。
“这将使我们能够从头设计出以前几乎不可能制造出来的更复杂的酶，”劳科说。
结构优化
研究人员强调，他们的工作只是一个原理验证，尽管新酶前景可期，但它们目前还不如天然丝氨酸水解酶高效。他们希望对酶的结构进行更多微调，以提高其速度和效率，使这项技术向实际应用更近一步。“我们可以利用所有这些原理…… 来尝试设计用于分解塑料的丝氨酸水解酶，”劳科说。
西班牙巴塞罗那基因组调控中心专门从事人工智能蛋白质设计的诺埃莉亚·费鲁兹表示，该研究中的人工智能工具或许有朝一日可用于设计能够催化自然界中不存在的全新化学反应的酶。“基本上，限制仅在于你的想象力；你可以设计任何东西。”
Lauko, A. et al. Science https://doi.org/10.1126/science.adu2454 (2025).
设计具有能介导多步反应的复杂活性位点的酶，仍是一项重大挑战。以丝氨酸水解酶作为模型系统，我们将RFdiffusion的生成能力与一种用于评估活性位点预组织的集成生成方法相结合，从最基本的活性位点描述出发来设计酶。实验表征显示，催化效率（kcat/Km）高达2.2×10⁵ M⁻¹ s⁻¹ ，且晶体结构与设计模型高度匹配（Cα均方根偏差小于1埃）。通过筛选反应坐标上结构兼容性良好的酶，我们得以在低通量筛选中鉴定出新型催化剂，这些催化剂具有与天然丝氨酸水解酶不同的五种折叠结构。我们的从头设计方法为理解催化作用的几何基础提供了思路，也为设计可催化多步转化反应的酶绘制了路线图。
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