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线粒体从癌细胞与免疫细胞的交换削弱抗肿瘤防御
免疫细胞能够摧毁癌症，但肿瘤常常逃避这类免疫反应。癌细胞与免疫细胞之间线粒体的双向转移，是一种新发现的削弱抗癌防御的机制。
线粒体是几乎存在于人类所有细胞以及其他多种物种细胞中的供能细胞器。在过去二十年里，人们逐渐清楚，许多类型的细胞能够将自身的部分线粒体转移给其他类型的细胞。这一过程被称为水平或细胞间线粒体转移，它与维持组织健康有关，但也可能促进癌症的发展 。池田（Ikeda）等人在《自然》杂志上发表文章称，癌细胞从浸润肿瘤的免疫细胞——T细胞中获取有功能的线粒体。作为交换，癌细胞将携带突变的线粒体返还给T细胞，这些细胞器会削弱T细胞的抗肿瘤免疫反应。线粒体的这种双向交换使癌细胞能够满足自身代谢需求，同时为肿瘤生长创造有利条件。
科学网—线粒体跨细胞转移可能是一种普遍现象 - 孙学军的博文
癌细胞能够从相邻细胞捕获线粒体，以满足肿瘤快速细胞分裂所需核苷酸合成时产生的高强度能量需求 。已知有几种细胞类型会将线粒体转移给癌细胞，先前的一项研究表明，癌细胞会形成一种名为隧道纳米管的结构与T细胞相连，用于虹吸T细胞的线粒体，从而阻碍免疫系统。直到现在，人们还不清楚癌细胞是否会将线粒体转移给T细胞。
为填补这一知识空白，池田及其同事从手术切除的人类肿瘤中获取肿瘤浸润T细胞和癌细胞，并对线粒体DNA（mtDNA）基因组进行测序。线粒体拥有自身的小型基因组，且容易发生突变。
T细胞和癌细胞具有不同的mtDNA突变，池田等人利用这种明确的分子 “条形码”，监测这两种细胞类型在体外培养时是否发生线粒体交换。值得注意的是，15天后，在一些T细胞中，癌细胞的mtDNA基因组几乎完全取代了T细胞的mtDNA基因组。并非所有T细胞都从癌细胞获得线粒体。通过使用经过改造、其线粒体可表达荧光蛋白的癌细胞，作者发现约10 - 15% 的T细胞从癌细胞获得了线粒体。
随后，作者分离出从癌细胞获得或未获得荧光线粒体的T细胞，发现只有获得荧光线粒体的T细胞才携带源自癌细胞线粒体的mtDNA突变。随着这一过程的展开，由于T细胞中的线粒体转移到了癌细胞，T细胞中原有的线粒体数量随时间减少。这些发现首次明确证明了两种细胞类型之间存在线粒体的双向交换（图1）。
图1：细胞间名为线粒体的细胞器的双向转移。池田等人研究了小鼠和人类细胞中癌细胞与免疫系统T细胞之间线粒体的转移情况。作者报告称，T细胞通过名为隧道纳米管的结构将线粒体转移到癌细胞中。作为交换，癌细胞通过释放细胞外囊泡将线粒体转移到T细胞中，这些囊泡会被T细胞摄取。来自癌细胞的这些线粒体表面覆盖着蛋白质USP30，该蛋白质可防止线粒体被降解。这使得癌细胞的线粒体能够取代T细胞的线粒体。T细胞进入一种称为衰老的生长停滞状态，这会阻碍细胞杀死癌细胞的能力。
T细胞线粒体几乎完全被癌细胞线粒体所取代，这引发了一个关键问题：这种交换是如何发生的？通过使用一系列抑制隧道纳米管形成和细胞外囊泡释放的抑制剂，作者发现癌细胞通过与T细胞形成隧道纳米管虹吸其线粒体，并释放包含癌细胞线粒体的囊泡，再传递回T细胞。
其他免疫细胞，如巨噬细胞，能够摄取含有线粒体的细胞外囊泡，这些线粒体随后会迅速被降解 。在血管内皮细胞中也会发生类似过程，转移的线粒体被降解会刺激新线粒体的形成 。因此，作者研究了癌细胞线粒体转移后的命运。有趣的是，癌细胞线粒体表面布满一种名为USP30的蛋白质，它是一种酶，可抑制T细胞中转移线粒体的降解。
降解和回收线粒体成分的最常研究的途径之一——线粒体自噬，涉及将蛋白质帕金（parkin）募集到受损线粒体表面。这种酶会附着泛素蛋白，标记线粒体以便将其导向名为溶酶体的细胞器进行降解。USP30会去除这种泛素标记。结果，来自癌细胞的转移线粒体抵抗线粒体自噬，导致癌细胞线粒体在T细胞中积累。事实上，使用USP30抑制分子或阻断USP30表达的方法，可阻止癌细胞线粒体取代T细胞线粒体。
池田等人试图确定T细胞线粒体被癌细胞线粒体取代如何影响T细胞功能。含有癌细胞线粒体的T细胞具有进入一种称为衰老的生长停滞状态的特征。这种细胞衰老程序的标志包括细胞分裂速率下降，以及分泌大量抑制抗肿瘤免疫反应从而促进肿瘤生长的蛋白质。
为测试接受线粒体后产生的这种衰老是否会促进小鼠肿瘤生长，池田等人给小鼠植入经过改造、其癌细胞线粒体可表达荧光蛋白的肿瘤。然后，作者分离T细胞以评估其肿瘤杀伤能力。在体外，含有癌细胞线粒体的T细胞杀伤癌细胞的效果，明显不如含有其原始T细胞线粒体的T细胞。此外，抑制线粒体从癌细胞转移到T细胞，会降低T细胞的衰老特征，减缓小鼠肿瘤生长速度，并使癌症免疫治疗更有效。
一项研究报告称，通过隧道纳米管，骨髓中称为基质细胞的结缔组织细胞将线粒体转移给T细胞，可增强T细胞杀伤肿瘤细胞的能力。这种对T细胞的影响与池田及其同事的报告相反。这些发现引发了一些问题，比如线粒体的细胞来源、线粒体转移机制，或者转移线粒体的代谢特征，是否在免疫细胞或其他接受线粒体的细胞的功能状态编程中起关键作用。此外，目前尚不清楚癌细胞的线粒体转移如何诱导T细胞衰老，或者使用药物靶向这一过程是否可能提高癌症免疫治疗的效果。
人们通常认为，细胞中的线粒体由该细胞制造并 “归其所有”。池田及其同事的研究挑战了这一假设，揭示了细胞能够参与线粒体的双向交换，以至于一个细胞的mtDNA可能主要源自另一个细胞。目前尚待确定这种线粒体交换的普遍程度，以及这种现象是否特定于癌细胞和肿瘤相关的T细胞。
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