精选
用于无线电合成的采光微电子器件
《自然》第637卷，第354 - 361页（2025年）
Light-harvesting microelectronic devices for wireless electrosynthesis | Nature
摘要
高通量实验（HTE）加速了学术及工业化学领域在反应研发和药物发现方面的研究，并已在有机化学的诸多领域得到广泛应用。然而，高通量实验在电合成（一种助力化学合成的工具）中的应用，因缺乏合适的标准化反应器而受到限制。在此，我们报道了利用标准纳米制造技术生产的微电子器件的研发情况，这些器件能够实现微升规模的无线电合成。这些坚固且价格低廉的器件由可见光供能，可将任何传统的96孔板或384孔板转化为电化学反应器。我们在氧化、还原以及成对电解反应中对这些器件进行了验证，还进一步将其应用于生物活性化合物库的合成，并加速了两种电合成方法的研发。我们预计，通过简化电化学反应的搭建方式，这一用户友好型解决方案不仅将提升当前从业者的体验和效率，还会大幅降低非专业人员进入电合成领域的门槛，从而使更广泛的合成化学家群体能够探索并受益于电化学所带来的新反应活性及合成策略。
正文
电化学在19世纪早期首次被作为一种化学合成工具引入。在过去十年间，它开始被更广泛的合成领域认可为一种有助于反应发现和有机合成的方法。合成电化学的这次复兴很大程度上是由越来越多有用的转化反应的发现以及标准化、用户友好型反应器的出现所推动的，这些因素降低了非专业人员在其研究中运用电化学方法的门槛。然而，与电合成相关的相对复杂的反应装置以及本身就复杂的参数空间，仍然是限制其在更广泛的有机化学领域广泛应用的因素。事实上，电化学反应的研发往往需要考察大量的实验参数，其中不仅包括化学合成中常见的变量（如试剂、催化剂和温度），还包括电化学特有的变量（如支持电解质、电极材料以及电流/电位）。这种复杂性促使人们对高通量实验技术的发展产生兴趣，以进一步简化并加速新电合成转化反应的发现和优化过程。
高通量实验已在有机合成中广泛应用，与传统的制备规模反应流程相比，其在筛选和数据生成效率方面有了数量级的提升。如今，制药行业在反应发现和化合物库合成方面，常规性地利用标准化的96孔、384孔和1536孔微量滴定板开展并行实验，而且高通量实验已与光催化、生物催化、数据科学、自动化以及直接面向生物学等新兴技术相结合，进一步加速了治疗候选药物的制备和筛选过程。将现有的标准化高通量实验基础设施与电化学相结合，同样可以显著增加电化学在学术机构和工业中的应用，并为化学合成和药物发现提供一种强大的新工具。用于合成电化学的高通量实验技术已通过多达24孔板反应器得到展示，不过这些系统从根本上仍然依赖有线电子连接、外部物理电极以及相对较大的操作体积（≥200微升）。近期也研发出了一种电化学反应器，可用于并行开展96个反应，不过该系统主要是为伏安法应用而设计的，因而具有相对复杂的有线构造，并且其反应孔还充当工作电极。为了简化电化学并推动其在合成领域的广泛应用，我们在此提出了一种用于高通量电合成的跨学科方法，该方法利用纳米制造的微电子器件（以下简称SPECS，即电化学合成用小型光电器件的缩写）来无线驱动电化学反应（图1b）。SPECS仅由光供能，而且由于它们不依赖任何有线连接，因此可用于将电化学与高通量实验无缝整合。我们通过利用SPECS重现众多已知的电化学转化反应并发现新反应，展示了SPECS的多功能性。
图1：利用可见光供能的微电子器件进行无线电合成
a，高通量并行电合成的现有技术水平。
b，本研究工作：用于无线电合成的微电子器件。
c，SPECS纳米制造的一般流程。详细制造流程见补充信息第2部分。
d，384孔板上的重现性及电流测量。在384孔板上进行高通量实验，相同反应在无搅拌情况下（通过扩散和热对流在微尺度上实现物质传递），经630纳米波长光照时，SPECS可产生一致且可重现的电流输出。关于SPECS测试反应条件选择的讨论见补充信息第5.1部分。试剂：NMP（N - 甲基 - 2 - 吡咯烷酮）；TBABr（四丁基溴化铵）。
器件设计与制造
为了寻求一种用于高通量电合成的多功能技术，我们设想搭建一个电化学反应应当像进行传统化学或光化学实验一样简便。因此，我们试图研发一种包含电化学反应所需的所有组件的器件，包括一个无线发电机以及一对连接在集成电路中的电极。在此，我们受到了微电子学近期进展的启发，在微电子学中，光转换器件已被用作远程控制的纳米机器人或传感器，不过此前这类技术尚未被用于促进化学合成。我们的SPECS利用一系列微型硅光电二极管，在光照下在两个板载电极之间产生电势差，所产生的电流与入射光强度以及光电二极管的尺寸均成正比（图1b）。这些器件坚固耐用、易于制造，并且能够轻易地置于50微升或更小的反应体积中，从而在光照条件下，将任何标准的商用24孔、96孔和384孔微量滴定板转变为无线电化学反应器阵列。值得注意的是，在无线电化学领域，莫等人近期研发出了一种利用电磁感应在无传统电线连接的情况下发电的反应器，不过该装置需要专门设备，并且由于高效能量传递对高磁通量的内在要求，它与微尺度高通量实验不兼容。
SPECS是采用标准纳米制造技术生产的，以商用的绝缘体上p型掺杂硅片作为基底（图1c）。首先对硅片进行n型掺杂以形成p - n结，然后利用光刻技术在器件中心区域制作微型硅光电二极管台面矩阵。接着，通过一系列光刻和溅射步骤沉积铂触点、互连线和电极。将铂触点置于光电二极管上，用于收集来自p - n结的电流，铂互连线将光电二极管串联起来，并与电极相连构成电路。在我们最初的器件研发中之所以选择铂作为电极，是因为它具有化学和电化学稳定性，而且对于许多有机电化学反应来说过电位较低。不过，其他在电合成中常用的导电材料（如碳及其他金属）也可以利用薄膜沉积或电镀技术轻松沉积（详见补充信息第2.1部分以及下文的进一步讨论）。在电极沉积之后，依次用二氧化硅、氧化铝和SU - 8聚合物绝缘层对器件进行涂覆，以确保其与各种化学环境达到最佳兼容性（兼容性和可重复使用性数据见补充信息第5.6和5.7部分），最后进行蚀刻，仅使电极表面暴露出来。利用这种方法，可以方便地在一片4英寸的硅片上制造出超过1500个SPECS（图1c）。优化后的SPECS尺寸为2.0×2.0×0.4立方毫米，包含25个串联的硅光电二极管，因此能够产生高达12伏的开路电压，在约10伏电压范围内具有线性电流响应。在持续光照下，光电二极管实际上起到了恒流电源的作用，所产生的电流与入射光强度成正比，所施加的电荷量与照射时间成正比。SPECS可以由多种可见光（380 - 700纳米）供能，不过在下文讨论的大多数示例中，我们使用发射630纳米（红光）的发光二极管（LED）阵列来避免高能波长可能引发的副反应。对于24孔板和96孔板实验，SPECS可以与为高通量光化学研发的商用光源一起使用，而对于384孔板实验，我们使用了默克公司报道的高强度LED阵列，以消除孔板边缘光照减弱的影响。
器件制造完成后，每一批SPECS都要经过质量控制流程，以识别有故障的器件并测量工作芯片的电流输出（详见补充信息第5部分）。为此，我们选择了1,3,5 - 三甲氧基苯（TMB）的电化学溴化反应，该反应的法拉第效率为100%（图1d）。当反应在完全转化之前停止时，SPECS的电流输出可以根据转化率和反应时间直接计算出来。将器件放入商用聚丙烯384孔板的孔中，同时加入25微升反应储备液，储备液中含有0.5微摩尔的TMB和2.5微摩尔的四丁基溴化铵，溶剂为N - 甲基吡咯烷酮和水的混合溶剂。然后将孔板密封，用高强度LED阵列照射2小时，之后直接使用超高效液相色谱（UPLC）对反应混合物进行分析。例如，在一组实验中，我们发现所测试的384个SPECS芯片中有278个的产率在46%到71%之间，平均产率为55%，标准偏差（1σ）为3%（以下记为产率（标准偏差）%，例如在此情况下为55(3)%产率）。其余器件的产率低于45%，因此被归类为有故障的器件并丢弃（通常，有故障的器件是指那些产率比工作器件平均产率低3σ的器件）。一般来说，基于这些结果，我们获得了约70%的稳定制造合格率，即在所测试的384个器件中，有260到290个器件是合格的。预计当SPECS在商业代工厂通过自动化流程生产时，制造合格率可进一步提高至接近100%，我们目前正在致力于将SPECS商业化。在下文描述的所有后续反应中，我们都使用了经过质量控制测试和验证的合格SPECS。
最后，为了确定SPECS的重现性和稳定性，我们随机选取了384个合格器件，再次对它们进行TMB溴化分析（图1d）。我们得到的平均产率为57(3)%，对应的电流为7.6微安，标准偏差很窄，仅为0.3微安，只有一个器件产生的电流超出了3σ范围。发现该电流输出与在635纳米激光照射下测得的电流 - 电压特性（I - V）曲线相符，而且在相同光强度下，不同批次的合格SPECS的电流输出也高度一致。
考虑到SPECS还可以简化制备型电合成，使其更便于非专业人员使用，我们在630纳米光照下，在一个常规的20毫升玻璃瓶中使用约100个SPECS对TMB进行了0.1毫摩尔的溴化反应，得到了76%的目标产物分离产率（详见补充信息第5.8部分）。在该实验中，在搭建反应装置时按重量加入SPECS，电解后通过过滤回收，无需任何专门的电化学设备。
SPECS对已知电合成反应的验证
接下来，我们试图对SPECS在已报道的阳极氧化、阴极还原以及成对电解反应中的性能进行验证和基准测试，重点展示这些器件在各种反应机理模式和反应条件下的适用性（图2；详见补充信息第6部分）。所有反应都是在纳摩尔到微摩尔规模下进行的，与相应已发表的优化和发现规模相比，试剂和溶剂的用量节省了200 - 5000倍。产率是基于四到六次重复实验的平均值来报告的，误差表示一个标准偏差（1σ）。
图2：SPECS用于已知电合成转化反应的验证
a，在氧化直接电解、介导电解以及电催化，还有成对电解反应中，用铂电极（SPECS [Pt(+)|Pt(−)]）对SPECS进行基准测试。
b，使用带有不同电极的SPECS进行还原电合成。所有反应都是按照已发表的流程进行设置的，仅做了最小程度的修改。产率是以aN = 6、bN = 5、dN = 4和eN = 8次重复实验的平均值来报告的，误差棒表示标准偏差（1σ）。
c得到了C - O偶联产物和重排后的C - N偶联产物的比例为2:1，与原始报道中的观察结果一致。由于反应规模较小，不需要搅拌。试剂：DME（二甲氧基乙烷）；HFIP（六氟异丙醇）；NPhth（邻苯二甲酰亚胺）；Py（吡啶）；TBA（四丁基铵）；TEA（四乙基铵）。
首先，我们采用了最初由沃尔德沃格尔及其同事报道的改进型直接电解方案，使用硼掺杂金刚石阳极和镍阴极。使用带有铂电极的SPECS，苯酚3与富电子芳烃4的阳极偶联反应顺利进行，以64(2)%的产率生成了联苯5（图2a）。接着，我们将注意力转向了由斯塔尔及其同事开展的介导电解反应，在该反应中，由N - 羟基邻苯二甲酰亚胺7阳极生成的邻苯二甲酰亚胺N - 氧基既充当氢原子受体，又充当自由基捕获剂，以促进苄基C - H键的官能化反应。尽管最初的合成是使用多孔网状玻璃碳阳极通过恒流电解并借助参比电极来确定电解终点而开展的，但使用SPECS也能以令人满意的53(2)%的产率得到目标产物。最后，我们成功重现了此前在我们实验室中利用碳毡阳极开发的烯烃双官能化电催化反应。使用SPECS，在10摩尔%的10存在下，四取代烯烃9的重氮化反应以78(2)%的产率生成了11。
上述三个反应在原始报道中都是在规模大得多（0.1 - 5.0毫摩尔）的情况下，利用不同的电解模式（恒电位、恒电流和恒电池电压）以及各种电极材料精心优化过的。其中一些条件在微尺度上本身就很难调整，比如那些使用多孔电极或三电极装置的情况。不过，我们发现，使用我们基于标准铂电极的SPECS，只需对试剂有限的商业可得性做些小的程序调整以及维持反应混合物的均一性，这些反应就能以良好的产率生成目标产物（图2a；详见补充信息第6部分关于反应条件和产率的详细对比）。这些例子表明，SPECS适用于各种机理不同的电化学转化反应，因此可以作为反应研发的绝佳切入点。
在确定了使用SPECS进行氧化电解的有效性之后，我们研究了这些器件在还原转化反应中的应用情况。在这些实验中，对配备了其他电极材料的SPECS进行了测试，结果证明它们能够胜任微尺度并行电合成（图2b）。例如，我们测试了带有不同电极的SPECS用于通过4 - 氰基吡啶15和亚胺盐16的电还原偶联反应合成叔胺17的情况。该反应最初是由莱纳赫尔、罗维斯及其同事报道的，他们发现用铂代替石墨作为阴极时，由于铂上质子快速竞争还原，产率会降低。我们在微尺度反应中也观察到了同样的趋势，并且发现使用带有石墨电极的SPECS可以获得更高的17的产率，为41(4)%。在第二个例子中，使用带有锌电极制造的器件，我们重现了由巴兰及其同事报道的双脱羧C(sp3) - C(sp3)偶联反应，在该反应中锌被用作牺牲阳极，得到了20，产率为47(3)%。对于这种还原电解反应，我们还筛选了具有其他四种电极组合（[Zn(+)|Pt(−)]、[Pt(+)|Zn(−)]、[Pt(+)|Pt(−)]和[C(+)|C(−)]）的SPECS，发现锌电极是最佳选择。
我们在电氧化和电还原转化反应中获得的良好结果促使我们进一步研究SPECS在促进成对电解方面的作用，在成对电解中，阴极和阳极反应在同一反应路径中结合以获得目标产物。实际上，我们成功地将SPECS应用于由诺埃尔及其同事报道的汇聚型成对电解反应中，在该反应中，硝基芳烃12的同时还原和三苯基膦的氧化反应导致了亚氨基膦烷14的形成，我们以65(7)%的产率得到了该产物（图2a）。
我们还在一个将电化学反应与后续非电化学过程相结合的一锅两步法流程中使用了SPECS（图3a）。在原始报道中，沃尔德沃格尔及其同事通过先电化学生成六氟异丙基醚中间体，随后利用酸促进的弗里德尔 - 克拉夫茨（Friedel - Crafts）取代反应（以芳香亲核试剂参与），实现了4 - 甲基苯酚与富电子芳烃的苄基取代反应。使用配备铂电极的SPECS，首先在六氟异丙醇（HFIP）和一种碱存在的情况下对苯酚21进行电解，使其完全转化为中间体，此时关闭发光二极管（LED），并加入1,2,4 - 三甲氧基苯4和三氟乙酸（TFA）的储备液。将溶液再静置2小时后，以80(3)%的产率生成了目标产物22。最后，我们通过选择一种既能激发光电催化剂又能为光电二极管供能的光源，展示了SPECS在光电催化方面的应用（图3b）。使用455纳米的蓝光发光二极管，我们重现了由兰伯特及其同事报道的吡唑的氧化芳基化反应，以62(5)%的产率得到了产物24，而在其他条件相同的情况下，使用标准的630纳米红光时，产物24的产率仅为8(3)%。如果需要的话，使用双波长光化学装置可以实现在不同光波长下对光电二极管和分子光电催化剂的最佳激活。
图3：SPECS在串联电化学 - 化学转化、光电催化以及化合物库合成中的应用
a，串联电化学 - 化学合成序列：通过掩蔽碳正离子进行一锅法电化学苄基芳基化反应。
b，光电催化：吡唑的芳基化反应，在445纳米光照下得到目标产物。使用630纳米光（超出活性催化剂的吸收范围）会导致产率大幅降低。
c，利用电化学C - H胺化反应进行化合物库合成。所报道的数据是基于250纳米处的液相色谱峰面积百分比（LCAP），并且与对选定实例进行的1H核磁共振波谱分析所获得的产率一致（详见补充信息第7部分）。a产率是以N = 6次重复实验的平均值来报告的，同时标明了标准偏差（1σ）。由于反应规模较小，不需要搅拌。试剂：DIPEA（N,N - 二异丙基乙胺）。
化合物库合成
化合物库的高通量合成在药物化学研究中正变得日益重要，因为它使科学家能够对候选化合物及生物通路进行高效且系统的筛选，从而提高药物发现的成功率。尽管化合物库合成如今已在制药和农用化学品行业常规开展，但由于缺乏合适的标准化高通量实验（HTE）反应器，其与新的电化学方法的整合受到了阻碍。为了弥补这一差距，我们接下来将SPECS应用于利用先前由阿克曼及其同事开发的苯并恶唑的电化学脱氢C - H胺化反应来合成具有药用相关性的杂环化合物库（图3c）。该反应生成2 - 氨基苯并恶唑，这是一种存在于众多生物活性化合物中的结构单元。采用组合方法，在最初报道的电解条件下，以1微摩尔规模，从一组8种苯并恶唑（A - H）和12种仲胺（N1 - N12）出发，制备了一个包含96种独特分子的化合物库，根据液相色谱峰面积百分比（LCAP），产率范围在31%到96%之间。在这些化合物中，D10直接对应于人类蛋白NPBWR1（GPR7）的一种强效拮抗剂。值得注意的是，尽管这些产物可以使用过渡金属催化剂和/或化学计量氧化剂来合成，但电化学方法提供了一种极为干净的反应过程，生成的粗反应混合物无需纯化就有可能通过诸如直接面向生物学等技术进行生物活性检测。
反应发现
接下来，我们试图利用SPECS来加速发现具有合成价值的电化学反应。我们尤其对双分子偶联反应的研发感兴趣，这类反应是由电化学机制驱动的，但由于存在众多反应参数，优化起来颇具挑战性。信浓氧化（Shono oxidation）就是这样一个例子，这是一种经典的电解反应，它通过氧化生成相应的亚胺离子中间体来对N - 取代胺的α - C - H键进行官能化。尽管经过了数十年的持续发展，该反应主要还是应用于使用醇和羧酸作为亲核偶联剂对C - H键进行氧化，而关于胺化或其他官能化的例子却很少。我们认为这种有限的反应适用范围可能是由于氧化N - 取代胺所需的电位相对较高，这也可能会促进亲核试剂或产物发生不期望的竞争性氧化反应。在这种情况下，通过确定具有合适氧化电位的最佳亲核试剂 - 底物组合以及合适的添加剂，或许能够抑制这类副反应。因此，我们研究了通过将吡咯烷衍生物与含氮亲核试剂偶联来开发氮杂 - 信浓氧化（aza - Shono oxidation）反应。
在一个使用配备铂电极的SPECS的96孔板实验中，对24种底物组合（4种具有不同N - 取代基的吡咯烷×6种含氮亲核试剂）以及3种不同添加剂进行了考察（图4）。其中6种底物组合生成了期望的C - N偶联产物。与我们的假设相符，总体而言，加入三氟乙酸（TFA）对反应结果有积极影响，推测是通过与亲核试剂形成氢键或使其质子化，从而提高了它们的氧化电位。将最佳条件成功应用到使用IKA ElectraSyn 2.0进行的0.2毫摩尔规模的反应中，唯一的改动是通入更多电量以实现底物的完全转化。4种由各种保护的吡咯烷与不同的唑类化合物偶联生成的产物以具有合成价值的产率（59% - 72%）被分离出来。我们注意到，尽管雷及其同事此前曾报道过一项涉及用唑类化合物对酰胺进行官能化的相关转化反应，但我们研究的4种吡咯烷底物以及相应的4种产物并不在他们的反应适用范围内。我们推断，确定三氟乙酸（TFA）作为添加剂有助于将反应范围拓展到具有更广泛氧化电位的胺衍生物和唑类化合物上。
图4：一步法氮杂 - 信浓偶联反应的研发
使用SPECS进行的发现实验的产率是基于目标产物在[M + H]+或[M + Na]+的质荷比下210纳米处的液相色谱峰面积百分比（LCAP）来确定的。使用IKA ElectraSyn 2.0进行的适用范围实验的分离产率已作报告。适用范围实验表明，易于氧化的含氮杂环亲核试剂（苯并咪唑和1,2,4 - 三唑）需要添加三氟乙酸（TFA）才能获得良好产率，而缺电子程度更高的甲基1H - 吡唑 - 4 - 羧酸酯在不添加TFA的情况下就能起作用（详见补充信息第8.1.3部分的对比）。这些发现与SPECS筛选中观察到的趋势一致，进一步验证了它在反应优化方面的可靠性。a未添加三氟乙酸（TFA）。
基于这些结果，我们受到启发去探索一个全新的反应（图5）。近几十年来，亚砜亚胺和硫亚胺在药物化学领域越来越受关注，出现在众多药物和农用化学品中。此外，硫亚胺已在过渡金属催化的胺化反应中得到应用，而亚砜亚胺则在金属催化中被广泛用作配体。一种理想的合成策略是通过将硫醚与胺进行偶联来直接形成S - N键，这两种官能团在有机分子中都很常见。尽管此前人们多次尝试实现这一键的构建，但到目前为止，主要还是针对带有吸电子基团的胺进行了验证。此外，这种反应活性通过电化学促进的唯一例子是由沃尔德沃格尔及其同事报道的，他们公开了一种通过溴化物介导的与氰胺、磺酰胺、酰胺、氨基甲酸酯和脲的偶联反应，对多种硫醚进行电催化胺化的方法。从未活化的N - 烷基胺出发制备硫亚胺的方法仅在以二芳基硫醚为起始原料、通过分子内方式或者间接通过两步法的情况下得到了验证。
图5：基于SPECS的方法开发
a，利用SPECS开发电化学硫亚胺偶联反应：微尺度反应发现（板1）、优化（板2）和底物适用范围（板3）。板1和板2中的产率是通过用标准品校准的超高效液相色谱（UPLC）测定的。板3中的产率是通过对硫亚胺[M + H]+质荷比的提取离子色谱（EIC）峰面积积分来确定的；所有48种产物都有独特的保留时间和副产物特征，使用超高效液相色谱（UPLC）分离和分析颇具挑战性。基本的硫亚胺单元可作为便于质谱分析的标识。
b，使用IKA ElectraSyn 2.0进行硫亚胺和亚砜亚胺合成的底物适用范围。基于对SPECS反应条件的直接放大，在0.4 - 1.0毫摩尔规模下对制备型底物适用范围进行了研究，并报告了分离产率。a在1毫摩尔规模下，以四甲基铵六氟磷酸盐（Me4NPF6）作为电解质；括号内的数据是通过1H核磁共振波谱法测定的。b 34（1微摩尔），35（2微摩尔），DtBAD（2微摩尔），高氯酸锂（LiClO4）（2微摩尔），乙腈（MeCN）（20微摩尔），SPECS [Pt(+)|Pt(−)]，3.0法拉第电量；产率通过超高效液相色谱（UPLC）测定，并以N = 4次重复实验的平均值来报告。c在0.4毫摩尔规模下，以高氯酸四丁基铵（TBAClO4）作为电解质。试剂：DFB（1,2 - 二氟苯）；HNTf2（双三氟甲磺酰亚胺）；Lut（2,6 - 二甲基吡啶）；mCPBA（间氯过氧苯甲酸）；MsOH（甲磺酸）；THF（四氢呋喃）。
为弥补这一方法上的差距，我们着手探索一种通过电化学方法实现脂肪胺与硫醚分子间偶联的方法。利用SPECS，我们仅通过三组并行的高通量实验就完成了整个反应发现流程，包括初步活性命中物的确定、条件优化以及底物适用范围的取样。若采用传统的每次改变一个因素的方法，这一过程将会耗费长得多的时间。以苯甲硫醚和缬氨酸甲酯作为模型底物，我们首先在筛选了12种不同添加剂（7种布朗斯特酸、3种酸碱缓冲剂、1种布朗斯特碱以及无添加剂情况）、4种不同介质条件（无介质、氯离子、溴离子或碘离子）以及2种不同溶剂（乙腈（MeCN）或乙腈/甲醇（MeOH）混合物）后，获得了初步的活性命中物（图5a，板1）。选择酸性或缓冲试剂是为了考察它们对抑制不期望的胺氧化反应的影响（参考上文氮杂 - 信浓反应的开发），而研究卤化物作为介质是为了促进硫醚氧化。通入3.0法拉第电量时，无论有无氯离子介质，在乙腈中反应都能生成期望的硫亚胺36，且亚砜副产物的生成极少；相反，在大多数情况下，当使用乙腈/甲醇混合物作为溶剂时，优先生成的是亚砜。在使用2,6 - 二甲基吡啶（Lut）作为添加剂且无四丁基氯化铵（TBACl）（A11孔），或者无添加剂且有或无四丁基氯化铵（TBACl）（A12孔和B12孔）的情况下获得了最佳反应活性，通过超高效液相色谱（UPLC）定量，产物36的产率为30% - 35%（图5a，板1）。值得注意的是，尽管酸性添加剂可能抑制了有害的胺氧化反应，但发现它们会削弱这些氮供体的亲核性，以至于它们表现出有限的反应活性或无反应活性。
基于观察到的溶剂和添加剂效应，我们进行了第二组高通量筛选反应，并进一步对6种极性非质子溶剂与4种不同的非质子末端氧化剂进行取样，同时改变氯离子介质和2,6 - 二甲基吡啶（Lut）碱的用量（图5a，板2）。在此情况下通入亚化学计量的1.5法拉第电量，以限制在板1筛选过程中发现的少量未确定的氯化副产物的形成，这些副产物使目标产物的分析变得复杂。我们发现所有溶剂都能生成目标产物，其中乙腈和二氯乙烷（DCE）提供了最佳的反应活性。至关重要的是，我们观察到添加偶氮二甲酸二叔丁酯（DtBAD）作为末端氧化剂后反应产率有了显著提高（图5a，板2，第2行对比第1行），在乙腈中通入1.5法拉第电量时产率可达42%（图5a，板2，B5孔），通入3.0法拉第电量时产率可达72%（图5b）（新戊腈（PivCN）在通入1.5法拉第电量时产率略高，为43%，但由于其毒性，此后未再使用）。
在第三次筛选中，我们针对硫醚和胺这两种底物探索了反应适用范围，选择了两组不同的条件（条件A：无添加剂的乙腈溶剂；条件B：含氯离子的二氯乙烷（DCE）溶剂），这两组条件是从板2（分别为B5孔和B10孔）中确定的，因为它们能提供一些较高的反应产率（图5a，板3）。我们对24种结构各异的胺与两种电子性质不同的硫醚（苯甲硫醚34和一种受保护的蛋氨酸37）进行了快速组合考察。在24种胺中，有7种胺能以硫亚胺作为主要产物被观察到。
最后，SPECS筛选的结果为后续在具有合成相关性规模上研究底物适用范围奠定了基础（图5b）。基于条件A，我们通过使用高氯酸锂（LiClO4）（其能轻易地从产物中分离出来）替代高氯酸四丁基铵（TBAClO4）作为电解质，并使用廉价的石墨电极替代铂电极，进一步提高了该方法的实用性，且通过在电解过程中通入过量电量优化了反应产率。我们还发现，在电解后添加碳酸钾（K2CO3）和间氯过氧苯甲酸（mCPBA），硫亚胺产物可通过便捷的一锅两步法转化为亚砜亚胺。作为对这一新反应适用范围的初步展示，我们成功地在0.4 - 1.0毫摩尔规模（比使用SPECS进行发现和优化的规模大500 - 2000倍）下制备了5种硫亚胺和亚砜亚胺（36、38 - 41），包括两种异肽（39、41），其氨基酸残基通过非天然键连接。
结论
我们采用了一种跨学科的方法，将有机合成、电化学和纳米制造相结合，开发出了微型、无线的电子器件，实现了微尺度的高通量电合成。这些器件与各种电合成反应条件兼容，能将现有的96孔板或384孔板转变为微尺度电合成反应器，从而便于与现有的高通量实验（HTE）基础设施相衔接。利用SPECS，我们快速生成了一个与药物化学相关的新化合物库，并且还进一步发现了能够获得此前未知的S - N偶联产物的反应条件。我们的结果凸显了这些器件在化学和医学诸多应用中的作用，我们预计这一技术进步将降低电化学在有机化学领域广泛应用的门槛。
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