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氢气对线粒体疾病的针对性治疗
本内容是2024年新书《线粒体转化医学》的24章。所属丛书:《健康与疾病生物化学进展》(第32卷)
本章《氢气对线粒体疾病的针对性治疗》作者包括Anna Gvozdjáková, Jarmila Kucharská, Zuzana Rausová, Zuzana Sumbalová, Ján Slezák, Branislav Kura, Tyler W. LeBaron, and Shigeo Ohta
摘要
线粒体是体内能量的主要生产者,生物能量主要来源于碳水化合物、脂肪和蛋白质。同时,线粒体也是活性氧产生的主要场所之一。线粒体功能障碍参与了多种疾病的发生和发展。基于氢气对机体各器官受损的线粒体呼吸系统的有益作用,氢气的应用有望成为针对线粒体功能障碍进行靶向治疗的一种新的治疗策略。
引言
线粒体是一种亚细胞器,作为遗传信息的中心,在中间代谢(包括氧化磷酸化、脂肪酸氧化、三羧酸循环、糖异生、尿素循环、生酮作用等)中发挥关键作用。线粒体是机体利用碳水化合物、脂肪酸和脱氨基氨基酸产生能量的主要场所。此外,线粒体还是活性氧产生的主要部位之一。线粒体功能紊乱和氧化应激被认为是包括线粒体疾病在内的多种疾病发生和发展的分子基础。目前人们正在寻求并开发针对受损线粒体再生的靶向诊断及治疗方法。氢气(H₂)的应用已成为线粒体疾病的一种新型治疗策略。
氢气——新的治疗策略
首篇关于氢气作为一种具有抗氧化特性的天然物质其作用的科学论文发表于2007年[1]。H₂是一种体积小、无味、无臭、无色的分子。它能够深入细胞内部,轻易穿过血脑屏障,并选择性地清除大脑中剧毒的自由基。H₂可中和游离氧自由基,选择性地中和羟基自由基(•OH)和过氧亚硝酸盐分子(ONOO⁻)[2]。H₂不会中和超氧阴离子自由基(O₂•⁻)、过氧化氢(H₂O₂)和一氧化氮(NO•)[1]。
H₂是由两个质子和两个电子组成的非极性双原子分子,是分子量为2克/摩尔的最小抗氧化剂。如图24.1所示,H₂的分子量明显低于分子量为176克/摩尔的维生素C、分子量为431克/摩尔的维生素E以及分子量为863克/摩尔的辅酶Q10的分子量。
图1氢气及其与其他抗氧化剂的比较,a. 由两个质子和两个电子组成的氢气,b. H₂与其他抗氧化剂分子量的比较
氢气是一种因其潜在药用效果而被广泛研究的物质。氢气的有益作用已在多种疾病患者的预防及辅助治疗中得到证实,这些疾病包括心血管疾病、帕金森病[5]、代谢综合征患者[6]、呼吸系统疾病、接受放疗的肿瘤患者、脑梗死[7]、糖尿病[8]以及类风湿性关节炎[9]等。所有这些疾病都与线粒体功能紊乱有关[10,11,12]。新冠肺炎患者吸入氢气(含67%氢气、33%氧气)可改善呼吸困难、咳嗽、胸闷和胸痛症状[13]。此外,吸入氢气还可改善新冠肺炎引发的炎症症状[14,15]。氢气在新冠肺炎治疗中发挥积极作用的原因与它作为一种能迅速进入组织和细胞的小的非极性分子的特性有关。氢气能够抑制促炎细胞因子,选择性地减少活性氧的产生,并改善线粒体生物能量学。氢气治疗新冠肺炎的机制尚未完全明确,还需进一步研究加以阐明[16]。
氢气可以通过多种方式使用,比如吸入氢气、饮用富氢水、使用富氢生理盐水、进行氢水浴或者使用含富氢生理盐水的滴眼液等[17]。氢气的益处包括抗氧化作用、抗凋亡作用、抗炎作用、对基因表达的调节作用、防止炎性程序性坏死(焦亡)的过度激活(氢气能够抑制焦亡——一种由自由基引发的炎症状态)[18]。氢气可抑制炎症、氧化应激,减少细胞凋亡和铁死亡,调节细胞分化、若干基因的表达或信号通路,并影响机体的能量代谢。近期,人们发现氢气可诱导一种新的线粒体功能调节因子(线粒体未折叠蛋白反应——mtUPR),这对于癌细胞的增殖以及线粒体的再生都非常重要[19]。
线粒体与氢气的特性
线粒体是几乎存在于所有真核细胞中的亚细胞器。细胞内线粒体的数量取决于细胞的类型、功能、大小以及该细胞所属器官/组织的能量需求。血小板是直径为3 - 4微米的小血细胞,含有2到8个线粒体,而直径为110 - 120微米的卵母细胞则拥有近10万个线粒体。在心肌细胞中,线粒体约占细胞体积的38%。
线粒体由四个部分组成,每个部分都有特定的功能。线粒体外膜(OMM)是光滑的,它将线粒体与细胞质分隔开来。线粒体外膜对分子量小于10000道尔顿的分子选择性较差且具有通透性。线粒体外膜是蛋白质从细胞质转运到线粒体的场所。从线粒体基质转运蛋白质需要位于接触点的TIM/TOM复合体以及线粒体通透性转换孔(MPTP)。线粒体内膜(IMM)将膜间隙与基质分隔开。线粒体内膜的褶皱(嵴)有助于增加该膜的表面积。呼吸系统位于线粒体内膜上,它与通过氧化磷酸化(OXPHOS)生成三磷酸腺苷(ATP)相关联。呼吸链系统包含五个复合体、辅酶Q循环以及细胞色素c、c1。复合体I——NADH - 辅酶Q还原酶;复合体II——琥珀酸 - 辅酶Q还原酶;复合体III——辅酶Q - 细胞色素c还原酶;复合体IV——细胞色素氧化酶;复合体V——ATP合酶。细胞色素c和辅酶Q是呼吸链系统中的两个可移动组分[20]。
复合体I、III和IV会组合形成更稳定的超复合体,被称为呼吸小体。在超复合体中,电子载体(辅酶Q和细胞色素c)的扩散距离较短,因此通过这些复合体的电子传递效率更高。超复合体被认为可减少氧化损伤并提高代谢效率[21]。氢气能迅速穿过生物膜,包括线粒体膜。
氢气、自由基与线粒体抗氧化剂
线粒体是活性氧(ROS)的主要来源之一。细胞内超过90%的活性氧,如超氧阴离子自由基(O₂⁻)、过氧化氢(H₂O₂)和高活性的羟基自由基(·OH)都是在呼吸链系统中形成的。其他活性氧还包括单线态氧(¹O₂)和过氧亚硝酸盐(ONOO⁻)。线粒体也是活性氮(RNS)的来源,例如一氧化氮(NO·)和二氧化氮(NO₂·)。一氧化氮可调节心血管系统、中枢神经系统和免疫系统。一氧化氮与细胞色素氧化酶共同作用会减少线粒体的耗氧量以及三磷酸腺苷的生成量。线粒体中的一氧化氮会通过与超氧阴离子自由基快速反应而被消耗,并形成过氧亚硝酸盐阴离子(ONOO⁻)。一氧化氮与泛醇结合会形成泛半醌自由基,进而形成超氧阴离子自由基[22]。
线粒体受到抗氧化系统的保护,以免不受控制地产生活性氧,这些抗氧化系统包括锰超氧化物歧化酶(MnSOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、细胞色素c以及辅酶Q10 [23,24]。氢气的抗氧化作用已在涉及氧化应激的多种病理状况中得到证实[25,26]。高浓度的一氧化氮可引发与衰老相关的炎症过程[27]。
氢气、线粒体动力学与去乙酰化酶(Sirtuins)
线粒体是真核细胞中通过氧化磷酸化(OXPHOS)将脂质和碳水化合物转化为三磷酸腺苷(ATP)来产生大部分能量的重要细胞器。线粒体是高度动态的结构,受四个过程调控:1. 生物发生——新的线粒体形成,其数量/体积增加;2. 线粒体分裂是一个多步骤的过程,它能使一个线粒体分裂成两个子线粒体。线粒体分裂的相关组分可能参与疾病的发生。3. 线粒体融合是相邻的两个线粒体连接并融合其外膜的过程。通过融合会形成少量体积大且细长的线粒体。融合功能缺失会导致线粒体网络破碎。4. 线粒体膜电位丧失可导致因线粒体自噬而使受损线粒体被选择性降解。线粒体灵活性丧失与代谢性疾病相关[28,29,30]。
线粒体中活性氧的形成与生物钟以及动态的线粒体过程(分裂、融合、生物发生和线粒体自噬)相关,这些过程依赖于正常的生物钟节律,生物钟节律被打乱会导致线粒体呼吸发生改变[31]。
线粒体去乙酰化酶(Sirtuins)是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)依赖的蛋白质去乙酰化酶,通过与众多线粒体蛋白质相互作用并对其进行修饰,对正常的线粒体功能至关重要[32]。有三种去乙酰化酶位于线粒体中:SIRT 3参与脂肪酸氧化、生酮作用、氧化磷酸化、抗氧化作用以及氨基酸代谢。SIRT 3还与复合体I(CI)和复合体III(CIII)相互作用。SIRT 4与腺嘌呤核苷酸转运蛋白结合。SIRT 5与细胞色素c相互作用。去乙酰化酶的有益作用已在预防多种疾病(如炎症、肥胖、糖尿病、神经退行性疾病以及心血管疾病和肿瘤疾病)方面得到证实[32]。去乙酰化酶是参与在应激、衰老过程中调节代谢、调节三磷酸腺苷生成、细胞凋亡以及细胞信号传导的感受器[33,34]。氢气对去乙酰化酶的作用还需要进一步研究。
氢气与线粒体生物钟节律
生物钟节律是指生理、心理和行为方面近乎24小时周期的变化。生物钟节律的形成被认为是地球绕轴自转以及绕太阳公转的一种适应性反应[35]。生物钟节律影响衰老、新陈代谢、健康以及包括线粒体疾病在内的各类疾病。代谢率取决于身体大小和体温。与线粒体相关的生物钟节律影响医学的诸多领域,如衰老、神经病学、心脏病学、糖尿病、新陈代谢等。生物钟与细胞代谢以及进食周期相关联。在癌症、心血管疾病、糖尿病和神经退行性疾病等各类疾病中,可通过间歇性能量限制或限时进食来实现热量限制。线粒体被认为是这些过程中不可或缺的一部分[36]。线粒体存在振荡现象,即周期为24小时的生物钟节律或周期为12小时的生物钟生理节律。在哺乳动物中,生物钟节律受位于下丘脑的视交叉上核(SCN)调控。视交叉上核能使生物钟节律与稳定的24小时日常节律同步,周期约为24小时。视交叉上核可通过各种信号级联使体内各外周组织生物钟同步。生物钟调节睡眠、体温、身体活动以及食物摄取[37]。
线粒体和细胞的生物钟节律对生物体、健康以及衰老都至关重要。已有关于线粒体和细胞核生物钟节律的重要氧化还原生物能学及温度调节的假说发表。睡眠主要保护线粒体,而清醒状态则与细胞核相关。在睡眠期间,线粒体融合会重塑线粒体,从而激活免疫、炎症以及热休克反应。在清醒时,高代谢率会导致氧化应激和氧化还原失衡[37]。生物钟节律性调节线粒体的形态及其在细胞质中的分布。生物钟有节奏地调节烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)的生物合成以及线粒体的能量生产能力。功能紊乱的线粒体缺乏生物钟节律。线粒体中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)也决定着去乙酰化酶SIRT1和SIRT3的活性[38]。
氢气对各类癌细胞中的线粒体活动[39]、线粒体能量产生有积极的调节作用,并且能调节细胞死亡(凋亡、自噬、炎性程序性坏死、铁死亡)以及生物钟节律[40]。生物钟变化——线粒体氧化磷酸化级联反应以及辅酶Q的生物钟可能有助于理解脑和心肌功能改变的发病机制,以及急性中风或急性心肌梗死触发的潜在机制[35]。心肌线粒体呼吸链复合体的功能在24小时的日常周期中会发生变化。在实验动物中,已证实分离出的心肌线粒体、线粒体呼吸链系统的复合体I和复合体II存在12 - 24小时的生物节律,在24小时内会出现2个峰值和2个谷值[41,42]。在16:29至19:31以及4:18至7:38期间,通过氧化磷酸化产生的心脏线粒体12小时呼吸链功能和三磷酸腺苷(ATP)产量下降,以及辅酶Q10 - 生物钟的变化,可能有助于解释急性心脏病发作的触发机制[42]。氢气的作用与生物钟无关[43]。
氢气与线粒体衰老
衰老是一个导致线粒体三磷酸腺苷(ATP)产量下降、线粒体脱氧核糖核酸(mtDNA)受损、线粒体蛋白质氧化以及线粒体动力学失调的过程。这些衰老变化会引发诸如心血管、代谢以及神经退行性疾病等各类疾病。因此,线粒体是氢气在预防和治疗各类与年龄相关疾病时发挥作用的重要治疗靶点。
氢气的有益作用已在线粒体衰老[44]以及帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病中得到证实。临床研究显示了氢气疗法在脑梗死、血脂异常、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、心血管疾病以及代谢综合征方面的有益效果[40]。
氧化应激可能在衰老过程中起着关键作用。活性氧(ROS)和活性氮(RNS)由需氧细胞产生。大部分活性氧产生于线粒体电子传递系统,主要通过复合体I和复合体III产生。活性氧主要通过线粒体烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的内源性途径产生,或者受吸烟、饮酒、重金属和辐射等外源性因素影响[45,46]。氢气可减少活性氧的产生,抑制线粒体电子传递系统中的电子泄漏。在某些情况下,氢气能够阻止线粒体复合体I中超氧化物的形成并降低线粒体膜电位[47]。在其他情况下,氢气可能刺激线粒体超氧化物的产生并提高膜电位[48]。这些不同的影响表明氢气可作为电子传递链的矫正剂[47]并发挥类似毒物兴奋效应的作用[49]。氢气的这些特性为延缓线粒体衰老以及与线粒体衰老相关的疾病提供了一种新途径。
氢气与线粒体中的氧化磷酸化
氢气是一种新型抗氧化剂,在医学应用以及改善线粒体疾病病理方面具有巨大潜力。它在培养细胞中对羟基自由基表现出选择性清除作用,并且在大鼠缺血再灌注模型中对心肌和脑损伤具有保护作用。此外,它在多种情形下展现出预防和治疗效果,包括在帕金森病模型、动脉粥样硬化模型中,在减轻抗癌药物顺铂的不良反应方面,以及在对大鼠肾脏起到保护作用等方面[50]。
在肾病实验模型中,已证实氢气具有抑制促炎细胞因子表达的能力。氢气的积极作用在多种大鼠肾病实验模型(由顺铂或环孢素A诱导的肾毒性)、自发性高血压大鼠的肾损伤以及预防脓毒症急性肾损伤中均有体现[51]。氢气可选择性地减轻氧化应激[3]。在创伤性脑损伤实验模型中,饮用富氢水有可能逆转水肿形成、tau蛋白病变、神经炎症以及基因表达方面的影响。另一项研究表明,氢气可增加线粒体基础呼吸,但对三磷酸腺苷(ATP)的生成速率没有影响[52]。
氢气可通过多种机制预防线粒体氧化应激,比如阻断线粒体通透性转换孔的开放或调节线粒体动力学。氢气能够通过刺激线粒体电子传递系统来增加三磷酸腺苷(ATP)的生成、增加线粒体辅酶Q的产生以及增强抗氧化防御,从而作用于线粒体[53,54]。近期研究表明,饮用富氢水(HRW)可刺激大鼠心脏线粒体呼吸系统,增加与复合体I(CI)和复合体II(CII)底物相关的三磷酸腺苷(ATP)产量[53]。血浆中的辅酶Q9、心肌线粒体以及心肌组织中的辅酶Q9含量增加,而作为氧化应激标志物的血浆丙二醛含量则有所下降[54]。
已有人提出氢气作用于线粒体Q循环以及线粒体呼吸链功能的一种新机制[47,53]。Q循环包含辅酶Q的三种形式:氧化态的辅酶Q(泛醌)、自由基形式(半醌)以及还原态(泛醇)。氢气在Q循环中可同时作为电子和质子供体,因而能够刺激辅酶Q的产生,进而通过氧化磷酸化产生三磷酸腺苷(ATP)[9,51](图24.2)。这些结果表明,氢气可用于预防/治疗心肌线粒体功能受损。
图2氢气对线粒体呼吸链功能的影响[53]。图例:H₂—氢气;呼吸链复合体I、II、III、IV、V;Q循环—辅酶Q循环;cyt c—细胞色素c;e⁻—电子;H⁺—质子;NADH—还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸;NAD⁺—烟酰胺腺嘌呤二核苷酸;FADH₂—还原型黄素腺嘌呤二核苷酸;O₂—氧气;H₂O—水;ADP—二磷酸腺苷;Pi—无机磷酸盐;ATP—三磷酸腺苷;O₂·⁻—超氧阴离子自由基;H₂O₂—过氧化氢;OH—羟基自由基;DNA—脱氧核糖核酸
在人类医学领域,氢气可减轻2型糖尿病患者以及有潜在代谢综合征患者的氧化应激,并且能降低线粒体疾病(MELAS)患者的血乳酸和丙酮酸水平[48]。氢气的积极作用在预防认知能力下降、动脉粥样硬化、过敏反应、炎症、氧化反应、青光眼模型、辐射损伤以及对其他器官(脑、肝、肾、心、肺、胰腺、肠道)的损伤等方面也都有记载[17]。在氧化应激诱导脑损伤的急性大鼠模型中,氢气可选择性地减少羟基自由基。吸入氢气能显著抑制脑损伤。作者认为氢气可作为一种有效的抗氧化剂在医学应用中得到广泛使用[1]。
近期,已发现氢气对线粒体呼吸链功能产生影响的一种可能的额外机制。线粒体呼吸链的复合体I靠近通过膜结合金属(镍、铁)—氢化酶进行的能量转换。如果复合体I中的氢化酶不含这些金属,那么复合体I就无法利用氢气[3]。有报道称通过受阻路易斯酸碱对(FLP)机制可激活无金属酶,即路易斯碱和酸的结合能够激活氢气。如果氢气在线粒体呼吸链的I - CoQ复合体中被激活,它就能改变电子流,从Q循环开始向两个方向变化:作为逆向电子传递(RET)从辅酶Q到烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺),或者作为正向电子传递(FET)将醌转化为氢醌[55]。已证实氢气能够改变电子流的方向,这取决于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)的比值。氢气能够中和半醌自由基,减少呼吸链复合体III中产生的超氧阴离子自由基的形成,并抑制对线粒体的氧化损伤[49]。氢气在线粒体层面的确切分子机制仍是进一步研究的课题。
氢气对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者线粒体功能障碍的影响
肝脏是最重要且代谢极其活跃的器官,含有大量线粒体。肝细胞是参与合成代谢(糖异生、脂肪生成、谷氨酰胺生成)和分解代谢(糖酵解、脂肪分解、尿素生成)等代谢活动的肝脏细胞。肝细胞线粒体在这些代谢途径中起着关键作用[56]。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)中的线粒体功能障碍
肝脏损伤表现为线粒体的形态和功能受损,这可由多种因素导致。肝脏的线粒体疾病之一就是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。根据2023年基于224位世界专家德尔菲共识的新分类和术语,肝脏脂肪变性包括与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病(MASLD)[57]。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种慢性肝脏疾病,由肝脏中过量脂肪堆积所致(不存在非酒精性脂肪性肝炎的脂肪变性,即与小管炎症、肝细胞气球样变相关的脂肪变性),其可能与纤维化有关[58]。线粒体功能障碍和氧化应激是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发生和发展的主要因素[59]。其特征为不同程度的线粒体超微结构损伤、形态异常变化、呼吸链活性降低、线粒体三磷酸腺苷(ATP)减少、线粒体外膜(OMM)通透性增加、由氧化应激介导的线粒体脱氧核糖核酸(mtDNA)缺失以及线粒体β-氧化受损[60]。线粒体功能障碍导致非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的确切机制仍未完全明确[61,62,63]。
线粒体功能障碍通过影响肝脏脂质稳态、促进活性氧(ROS)产生和脂质过氧化、细胞因子释放以及细胞死亡,从而促成非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病机制。已证实非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)与类结晶包涵体有关。氧化与磷酸化的解偶联会增加自由基的产生和脂质过氧化,进而造成细胞损伤[64]。
采用高分辨率呼吸测定法,在对呼吸进行内部归一化(基于复合体I和II的电子传递能力,见图24.3A中的箭头)后,检测到非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者血小板中线粒体呼吸和能量产生的微小变化。观察发现,与对照组相比,存在相对较高的与复合体I相关的质子漏呼吸(LEAK respiration)以及相对较低的与复合体I相关的氧化磷酸化(OXPHOS)能力和与复合体II相关的电子传递(ET)能力(图24.3A)。这些变化表明非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的线粒体功能发生了重编程。经过8周的氢气治疗后,完整细胞的常规呼吸以及与复合体I相关的质子漏呼吸下降,而与复合体II相关的电子传递能力则有所增加(图24.3B)。
图3氢气对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者血小板线粒体生物能量学的影响。图例:ce—完整细胞的常规呼吸;Dig—用洋地黄皂苷通透化后的剩余耗氧量(ROX);1PM—以丙酮酸 + 苹果酸作为与复合体I相关底物的质子漏呼吸;2D—与复合体I相关的氧化磷酸化能力;2D; c—添加细胞色素c(作为检测线粒体外膜完整性的方法)后与复合体I相关的氧化磷酸化能力;3U—以丙酮酸 + 苹果酸作为与复合体I相关底物的电子传递能力;4G—以丙酮酸 + 苹果酸 + 谷氨酸作为与复合体I相关底物的电子传递能力;5S—与复合体I和II相关的电子传递能力;6Rot—与复合体II相关的电子传递能力;7Ama—抑制线粒体复合体III后的剩余耗氧量(ROX)。CI—与线粒体复合体I活性相关的呼吸;CI&II—与线粒体复合体I和II活性相关的呼吸;CII—与线粒体复合体II活性相关的呼吸。LEAK—呼吸的非磷酸化状态;OXPHOS—氧化磷酸化能力;ET—电子传递能力。*p < 0.05与对照组相比。 + p < 0.05与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)组相比;++p < 0.01与治疗前氢气组相比
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者血小板中呈现出的较高的与复合体I相关的质子漏呼吸以及较低的与复合体I相关的氧化磷酸化能力,对氧化磷酸化效率产生了影响,使其有所降低。补充氢气治疗提高了血小板线粒体的氧化磷酸化效率(由1 - L/P表示),增加了内源性辅酶Q10的水平,并减轻了非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的氧化应激[65](图24.4)。
图4血小板线粒体的偶联控制效率。图例:参数1 - L/P代表对照组以及非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者氢气治疗组在研究开始和结束时血小板线粒体的偶联控制效率。**p < 0.01与对照组相比; + p < 0.05与研究开始时的同一组相比
补充氢气治疗可能成为恢复非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者线粒体功能障碍的一种新的治疗策略。
氢气——线粒体疾病靶向治疗的一种新的前瞻性策略
线粒体疾病的临床症状表现为肌肉无力、能量产生不足、过量的游离氧和氮自由基以及有毒代谢产物的形成等。原发性线粒体疾病是在基因层面引起的,可由核DNA损伤或线粒体DNA突变导致。线粒体疾病的继发性病因包括多种外部因素,如缺血/再灌注、心血管疾病、神经退行性疾病、健康问题、肝脏和胰腺损伤、糖尿病、感染、癌症、吸烟、饮酒、压力以及衰老等[66]。
许多研究已证实了氢气对众多器官和系统的保护作用。然而,氢气治疗作用的分子机制细节仍不清楚。目前尚不清楚氢气是否可用于调节生物钟,是否能调节铁死亡或炎性程序性坏死(焦亡)[40]。不过,基于多项关于氢气对机体各器官受损的线粒体呼吸系统有益作用的研究,氢气的应用有望成为针对线粒体功能障碍进行靶向治疗的一种新的治疗策略。
有必要开展进一步的研究来阐明氢气治疗作用背后的确切分子机制。此外,探索其在调节生物钟节律以及调控诸如铁死亡和炎性程序性坏死(焦亡)等细胞死亡途径方面的潜在作用,可能会开辟新的治疗途径。尽管仍存在这些疑问,但众多研究得出的有前景的结果表明,氢气作为线粒体功能障碍的靶向治疗手段具有巨大潜力。对其治疗应用的持续研究可能会在线粒体疾病的治疗方面带来重大进展。
参考文献
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