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四十赫兹闪光灯真能延缓阿尔茨海默病吗？
光和声音的脉冲似乎对阿尔茨海默病有益处。但有些人认为，将实验性设备推向市场还为时过早。
一位佩戴着实验性面罩和耳机的研究者特写镜头，耳机播放着40赫兹的光和声音。
神经生物学家安娜贝尔·辛格展示了一款面罩和耳机，它们能播放调频到每秒钟重复40次的光和声音脉冲。
每天上午左右，琼就会退回到她位于马萨诸塞州中部家中的卧室。她拉下窗帘，安顿在她最喜欢的扶手椅上，然后戴上一副特殊的头戴式耳机。
接下来的一个小时里，她沉浸在一种节奏性的点击声和闪烁灯光中——每秒重复40次。这种声光秀旨在同步她大脑中特定的电模式，即伽马波，以对抗痴呆症的影响。“这在某种程度上很放松，”两年前被诊断出患有早期阿尔茨海默病的78岁老人琼说。“我就那样坐着。”
经过一年的这种日常活动后，6月中旬进行的扫描显示琼的大脑体积保持稳定。记忆测试发现她的认知衰退也停止了。
像琼这样的轶事可能让人难以相信——神经科学家蔡立慧对这种怀疑并不陌生。她和她在剑桥麻省理工学院（MIT）的同事首次在2016年报告了闪烁的光线对患有类似阿尔茨海默病状况的小鼠有益处。
许多研究人员对这些结果表示怀疑。“很多人只是说，‘这太好了，不可能是真的，’”蔡立慧说。为了证明她的批评者是错误的，她意识到她需要人类临床试验数据。因此，蔡立慧与她在MIT的合作者、合成神经生物学家艾德·博伊登一起，共同创立了一家名为Cognito Therapeutics的公司（也位于剑桥）。两年内，他们启动了临床试验，并从此在数百名个体上测试了这项技术。
到目前为止，结果提供了令人鼓舞的神经保护证据，没有出现通常伴随当前可用或即将获得阿尔茨海默病批准的抗体药物的严重副作用，如脑肿胀或出血。“一切都朝着正确的方向发展，”乔治亚州亚特兰大埃默里大学医学院的神经学家艾伦·莱维说，他是Cognito的顾问。
然而，莱维在这个领域工作了足够长的时间，知道绝大多数针对阿尔茨海默病的有希望的治疗方法最终都会成为药物开发历史的牺牲者，超过98%研究到中期到晚期的临床试验都以失败告终。尽管来自MIT团队和其他团队的研究继续为这一非传统策略建立坚实的科学基础，但一些团队未能在小鼠身上复制他们的发现。
现在，所有的目光都集中在一项涉及600多名参与者的大型随机试验上，包括琼。“我感到乐观，但我也喜欢保持谨慎，”加州大学圣地亚哥分校的精神科医生菲扎·辛格说。“当你看到像这样的数据汇聚时，对我来说意味着有一些信号——有些事情正在发生。”
然而，许多人并未等待进一步的验证。一个围绕作为“健康”产品销售的设备的小产业已经兴起，这些设备将闪烁的灯光和点击声放入台灯或智能手机应用中，都声称能改善大脑健康。这引发了一些研究人员的担忧，担心急于上市可能会超越科学，从而对消费者造成伤害。
然而，随着围绕这种治疗的热议增加，区分炒作与现实的压力也在增加。科学家们面临的挑战是确认这种方法是否提供了不仅仅是一线希望。
伽玛脑电波引导
阿尔茨海默病主要特征是大脑中β淀粉样蛋白斑块和tau缠结的积累。这些蛋白质结构被认为会干扰神经元通讯并导致细胞死亡。然而，在1990年代初，纽约大学（NYU）医学中心的神经科学家罗多尔福·利纳斯及其同事注意到了这种疾病的另一个引人入胜的特征。
在研究神经元活动产生的磁场时，他们发现了大脑中一些最快的发射波的缺陷——特别是那些在伽马频带内的波，其振荡频率约为40赫兹。在阿尔茨海默氏症患者中，这些对注意力和记忆等过程至关重要的伽马波比那些认知健康的个体要弱2。 （开展这一系列研究的思路源头）
一种设计用于对抗阿尔茨海默氏症的实验性认知耳机。 柯涅的原型设备正在测试中。资料来源：大卫·l·瑞安/《波士顿环球报》
多年来，其他小组也做了类似的、证实的观察。然而，直到2016年，通过蔡立慧和博伊登的工作，一个可行的策略才出现来解决并逆转这种伽玛缺陷。 最初麻省理工学院的研究人员使用一种复杂的技术在小鼠大脑中诱导伽马波，该技术包括对神经元进行基因修饰，然后通过颅骨植入光纤1。然后，他们开发出了侵入性较小的方法，如简单的条形灯、迷你音响系统或在动物笼子附近的振动低音炮。
这些有节奏的线索通过科格尼托的首席医疗官拉尔夫·克恩所说的“感觉上的斜坡”来参与大脑——即大脑皮层中负责处理感觉信息的区域。从那里，伽马信号扩散到大脑更深的区域，比如下丘脑，它们在记忆和认知中起着关键作用。
随着反复暴露，大脑出现了“夹带”：神经元的放电模式开始与刺激的节奏相一致，突触加强，炎症消退。而且，正如麻省理工学院的团队在2月份报告的那样，40赫兹的刺激也激活了小鼠的神经清洗机制，即脑脊液进入大脑，收集分子碎片，并通过特殊的废物清除通道排出。此后，中国和葡萄牙的一个独立小组重复了这一发现，马萨诸塞州波士顿大学的研究人员表明，人类的视觉闪烁也会激活了同样的过程。
博伊登说：“有一系列促进健康的作用，”在几个阿尔茨海默氏症小鼠模型上的结果是一致的。“这让我对临床转化的可能性感到非常兴奋，”他说。
在所有记录的影响，“并不完全清楚哪些对治疗效果至关重要”，在博伊登实验室的前博士后神经生物学家安娜贝尔说，这导致了在亚鲁吉亚理工学院许多早期研究和继续调查这种现象。但认知顾问辛格对总体影响很有信心。“我们发现有广泛的人类神经回路的调节，包括在认知区域，”她说。“这些回路在40赫兹的刺激下进入高速运转。”
在同一波长上 其潜在的好处并不局限于阿尔茨海默氏病。研究人员在自闭症谱系障碍、中风、多发性硬化症和化疗相关认知障碍的小鼠模型中发现了感觉刺激的积极作用。在人类中，有早期证据表明儿童失眠症和成人治疗难治性癫痫的结果良好。目前正在进行试验研究对抑郁症、帕金森氏症和头部创伤患者的作用。
然而，尽管麻省理工学院的团队和其他科学家发表了许多机制方面的论文，但并不是每个人都相信这种疗法和在论文报道的一样。去年，两个独立的研究小组——一个由纽约大学7号的神经科学家乔吉·布萨基领导，另一个由中国台湾的神经科学家泰德·赖领导——描述了他们自己在阿尔茨海默病小鼠模型中闪烁光疗法的研究。研究小组都没有发现淀粉样蛋白β水平的降低。
该技术的支持者认为，这些研究和麻省理工学院原始报告在方法上的差异可能解释相互矛盾的结果。而且，尽管最直言不讳的40赫兹疗法的拥护者在该方法上有经济风险，但他们指出，由没有行业联系的独立团体发表的验证性研究可作为该科学的验证性。尽管如此，布萨基和赖都敦促科学界在解释小鼠的发现并将其推断为人类治疗策略时要谨慎。
一名女性坐在EVY Light旁边使用智能手机。
位于中国深圳的南方科技大学的神经生物学家侯圣陶说，更难以反驳的可能是令人鼓舞的早期临床试验数据。他说：“尽管我们还不了解这些机制的本质，但其作用相当明显。”
在麻省理工学院和埃默里大学学术研究团队，以及行业试验认知研究人员，共同发现1-6个月每天在家一个小时的40赫兹刺激光和声音，可以提高认知，保持脑容量，提高睡眠质量，提高日常工作的能力和诱发有利的脑免疫力的变化。 在这类研究中时间最长的一次中，波士顿的马萨诸塞州总医院的神经学家，蔡立慧实验室的博士后，正在监测少数轻度阿尔茨海默氏症患者，这些患者每天接受了30个月的40赫兹治疗，并在计数。参与者通过一个安装在画架上的灯光面板和音箱系统进行治疗，并在中心放置一个平板电脑，以便用户可以在每次治疗过程中使用视频来娱乐自己。
通常情况下，早期阿尔茨海默病患者在标准的神经心理测试中表现越来越差，每年损失几个分数。但在陈的研究中，参与者的测试分数一直保持稳定。脑容量没有显示出萎缩的迹象，血液中与疾病相关的蛋白质水平甚至呈下降趋势。“这些病人已经克服了时间的考验，”陈说，他在3月份的一次神经退行性疾病国际会议上发表了研究发现。
在同一次会议上，Cognito报告了在18个月的治疗期间使用该公司的可穿戴技术对大脑结构和认知功能带来的类似益处——一些人已经对日常的感觉疗法如此依恋，以至于他们拒绝在研究结束时归还设备，尽管他们应该这样做。
“我绝不会从他们那里夺走这个，”试验调查员保罗·所罗门说，他是一位神经心理学家，负责马萨诸塞州牛顿市波士顿记忆中心的运营，乔安就是在那里接受治疗的。
四十赫兹的咆哮
目前，Cognito的平台仅通过临床试验获得。然而，一些竞争性开发者已经开始将类似的设备作为整体健康辅助工具进行市场营销，他们辩称该技术是安全的，个体可以在不需要正式监管批准的情况下体验到其潜在的认知益处。
有移动应用程序和网站会使消费者的设备以40赫兹的频率闪烁和振动。在线购买的产品包括发声播放器、闪烁灯泡和频闪台灯，价格从50美元到274美元不等。然后还有更高科技的选择，例如来自OptoCeutics的‘EVY Light’，这是一个学术衍生公司，总部位于哥本哈根和加利福尼亚州的伯克利。这个鞋盒大小的设备提供了一种“不可见光谱闪烁”——由两组发光二极管产生的白光，每组发出不同波长的光并以40赫兹的频率脉动，但相互之间有所偏移。
该公司的创始人发布了证据，表明即使光线看起来是稳定的，大脑也会相应地同步其活动。公司目前正在赞助一项62人的试验，旨在测试该设备是否可以帮助患有轻度至中度阿尔茨海默病的个体。然而，由于试验结果和监管批准可能还需要数年时间，OptoCeutics选择在获得监管许可之前向公众提供其光盒。现在任何人只需1999美元就可以在家中拥有一个EVY Light。
“我们想现在就看看它对人们的影响——今天，”联合创始人兼首席执行官Mai Nguyen说。“对我们来说，好处大于风险。”
其他正在开发的40赫兹技术包括加拿大多伦多Vielight公司的一款价值1799美元的头戴设备，该设备通过头皮上一系列战略性放置的发光二极管以及夹在鼻孔上并指向鼻子上方的一个发光二极管来提供近红外光。包括痴呆症患者在内的试点试验已经显示出初步的临床潜力。
电刺激技术同样可以提供针对特定脑区的靶向神经调节，这些脑区存在伽马波活动缺陷。与提供40赫兹刺激的视听方法相比——这对有听力障碍、视力问题或其他感觉处理挑战的人来说仍然是不可及的——电刺激应该具有广泛的适用性，意大利布雷西亚大学的神经学家Barbara Borroni指出。
几个研究小组甚至将40赫兹刺激与音乐疗法结合起来。例如，在日本，一家名为VIE的音乐技术公司正在将40赫兹频率整合到空灵的音乐作品中，旨在使听觉刺激更加悦耳。
而在波士顿东北大学，音乐神经科学家Psyche Loui及其同事正在试验一种由康涅狄格州法明顿的Oscillo Biosciences开发、绰号为“星门”的篮球圈状设备，该设备将光线与音乐同步，增加了与任何歌曲节拍相关的有节奏的视觉元素，同时发出柔和的闪烁以促进大脑在伽马频率范围内的活动。
Loui表示，音乐使药物更容易被接受：“人们喜欢音乐。他们能忍受光线。”轻触疗法
包括陈博士在内的一些研究人员对缺乏监管和质量控制表示担忧，她对几种商业设备进行了内部测试，发现它们常常无法一致地提供40赫兹的闪烁。她还警告说，相当一部分用户会出现头痛等副作用。此外，对于容易发生癫痫发作的人来说，闪烁的灯光可能构成严重风险。
“成为一个精明的消费者真的很重要，”芝加哥伊利诺伊州阿尔茨海默病协会的医疗和科学运营负责人希瑟·斯奈德说。该协会是一个非营利性研究和倡导组织。
另一个担忧是虚假希望和金融剥削的潜在风险，特别是如果公司网站在营销材料中做出过分的承诺。“这绝对是一个灰色地带，”法国波尔多人口健康研究中心的生物伦理学家和痴呆症研究员蒂莫西·戴利说。“这是一个非常滑的斜坡——尤其是对于那些担心自己会得阿尔茨海默病的人来说。”
意识到这些潜在的陷阱，Cognito公司的首席执行官克里斯蒂安·豪威尔表示，公司在寻求市场授权之前，一直“非常有目的地为其设备开发一个非常坚实的证据基础”，可能在2026年初完成。除了为期一年的随机关键试验——该试验预计将在今年年底前完成招募——Cognito还在进行一项扩展研究，允许像琼这样的参与者有机会继续治疗另外12个月。
琼毫不犹豫地选择了参与。她和她的丈夫阿特，他们已经结婚51年，将Cognito设备归功于稳定了她的病情，使她的状况仍然可控，并允许琼保持高度的功能独立性。“这是天赐之物，”阿特说。“如果这能让一切像现在这样冻结，我们可以这样生活直到我们去世。”
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