我们染色体中储存的信息可以比作一本指导身体所有细胞的手册。每个细胞都包含相同的染色体，因此每个细胞都包含了完全相同的基因集和完全相同的指令集。然而，不同类型的细胞，如肌肉细胞和神经细胞，具有非常不同的特征。这些差异是如何产生的呢？答案在于基因调控，它让每个细胞仅选择相关的指令。这确保了每种细胞类型中只有正确的基因集合是活跃的。
Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 对不同类型细胞的发展很感兴趣。他们发现了微小RNA（microRNA），这是一类在基因调控中起关键作用的微小RNA分子。他们的开创性发现揭示了一种全新的基因调控原理，这对多细胞生物（包括人类）来说是至关重要的。现在已知人类基因组编码了超过一千种微小RNA。这一令人惊讶的发现揭示了基因调控的一个全新维度。微小RNA被证明对生物体的发展与功能至关重要。
重要的调控机制
今年的诺贝尔奖关注了一种关键的调控机制，这种机制用于细胞中控制基因活性。遗传信息从DNA流向信使RNA（mRNA），通过一个称为转录的过程，然后传递到蛋白质生产的细胞机器。在那里，mRNA被翻译，以便根据存储在DNA中的遗传指令制造蛋白质。自20世纪中期以来，几项最基础的科学发现解释了这些过程是如何工作的。
我们的器官和组织由许多不同类型的细胞组成，所有这些细胞的DNA中都存储着相同的遗传信息。然而，这些不同的细胞表达独特的蛋白质组。这是如何可能的呢？答案在于精确的基因活性调控，以确保在每种特定细胞类型中只有正确的基因集合是活跃的。这使得例如肌肉细胞、肠细胞和不同类型的神经细胞能够执行其专门功能成为可能。此外，必须不断微调基因活性以适应我们身体和环境中的变化条件。如果基因调控出现问题，可能导致严重疾病，如癌症、糖尿病或自身免疫病。因此，理解基因活性的调控几十年来一直是一个重要的目标。
遗传信息从DNA到mRNA再到蛋白质的流动。我们身体中所有细胞的DNA中存储着相同的遗传信息。这需要精确的基因活性调控，以确保在每种特定细胞类型中只有正确的基因集合是活跃的。©诺贝尔生理学或医学奖委员会。插图作者：Mattias Karlén
20世纪60年代，研究表明专门的蛋白质（称为转录因子）可以结合到DNA的特定区域，并通过确定哪些mRNA被产生来控制遗传信息的流动。从那时起，已经识别出数千个转录因子，并且长期以来一直认为基因调控的主要原理已经解决。然而，1993年，今年的诺贝尔奖获得者发表了意外的发现，描述了一个新的基因调控层次，结果证明这一点高度重要且在进化过程中保守存在。
研究小蠕虫带来重大突破
在20世纪80年代末，Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 是 Robert Horvitz 实验室的博士后研究员，Horvitz 于2002年与 Sydney Brenner 和 John Sulston 一起获得了诺贝尔奖。在 Horvitz 的实验室里，他们研究了一种相对不起眼的1毫米长的线虫C. elegans。尽管体型很小，C. elegans拥有许多在更大、更复杂的动物中也能找到的专门细胞类型，如神经和肌肉细胞，使其成为研究多细胞生物中组织发展和成熟的有用模型。Ambros 和 Ruvkun 对控制不同遗传程序激活时间的基因感兴趣，以确保各种细胞类型在适当的时间发育。他们研究了两种突变株蠕虫lin-4和lin-14，这些蠕虫在发育过程中显示出遗传程序激活时间上的缺陷。获奖者希望识别突变基因并理解其功能。Ambros 之前已经表明lin-4基因似乎是lin-14基因的负调控因子。然而，如何阻止lin-14的活性尚不清楚。Ambros 和 Ruvkun 对这些突变体及其潜在关系感到好奇，并着手解决这些谜题。
(A) C. elegans是理解不同细胞类型如何发育的有用模型生物。
(B) Ambros和Ruvkun研究了lin-4和lin-14突变体。Ambros已经表明，lin-4似乎是lin-14的负调控因子。
(C) Ambros发现，lin-4基因编码一种微小RNA（microRNA），这种microRNA不编码蛋白质。Ruvkun克隆了lin-14基因，两位科学家意识到lin-4 microRNA序列与lin-14 mRNA中的互补序列相匹配。© 诺贝尔生理学或医学委员会。插图：Mattias Karlén
在博士后研究之后，Victor Ambros在他新成立的哈佛大学实验室分析了lin-4突变体。系统地绘制图谱使该基因得以克隆，并带来了意想不到的发现。lin-4基因产生了一种异常短的RNA分子，缺乏编码蛋白质生产的指令。这些令人惊讶的结果提示，来自lin-4的这种小RNA负责抑制lin-14。这是如何实现的呢？
与此同时，Gary Ruvkun在他新成立的麻省总医院和哈佛医学院实验室研究了lin-14基因的调控。与当时已知的基因调控机制不同，Ruvkun展示了，并不是通过抑制lin-14产生mRNA来起作用的，而是通过关闭蛋白质生产的过程较晚阶段进行调控。实验还揭示了lin-14 mRNA中一个对被lin-4抑制所必需的片段。两位获奖者比较了他们的发现，这导致了一项突破性的发现。短的lin-4序列与lin-14 mRNA关键片段中的互补序列相匹配。Ambros和Ruvkun进行了进一步的实验，显示lin-4 microRNA通过与其mRNA中的互补序列结合，阻止lin-14蛋白的产生，从而关闭lin-14。发现了一种新的基因调控原理，由以前未知类型的RNA——microRNA介导！结果于1993年发表在《细胞》杂志上的两篇文章中。
最初发表的结果几乎遭遇了科学界的一片沉默。尽管结果很有趣，但这种不寻常的基因调控机制被认为是C. elegans特有的，可能与人类和其他更复杂的动物无关。这一观点在2000年发生了变化，当时Ruvkun的研究小组发表了他们发现的另一种microRNA，由let-7基因编码。与lin-4不同，let-7基因在动物界高度保守且普遍存在。这篇文章激发了极大的兴趣，随后几年，数百种不同的microRNA被识别出来。今天，我们知道人类有超过一千个不同microRNA的基因，而microRNA调控在多细胞生物中是普遍的。
Ruvkun克隆了let-7，这是第二个编码microRNA的基因。这个基因在进化中是保守的，现在知道microRNA调控在多细胞生物中是普遍存在的。© 诺贝尔生理学或医学委员会。插图：Mattias Karlén
除了绘制新的microRNA图谱外，几个研究小组的实验阐明了microRNA是如何产生并传递到受控mRNA中的互补靶序列的机制。microRNA的结合导致蛋白质合成的抑制或mRNA的降解。有趣的是，单个microRNA可以调控许多不同基因的表达，反过来，单个基因也可以被多个microRNA调控，从而协调和微调整个基因网络。
用于产生功能性microRNA的细胞机器也被用于植物和动物中产生其他小RNA分子，例如作为保护植物免受病毒感染的手段。Andrew Z. Fire和Craig C. Mello因描述RNA干扰获得了2006年诺贝尔奖，其中特定的mRNA分子通过向细胞添加双链RNA而被灭活。
具有深远生理重要性的小RNA
由Ambros和Ruvkun首次揭示的microRNA调控机制已经存在了数亿年。这种机制使越来越复杂的生物得以进化。我们从遗传研究中知道，没有microRNA，细胞和组织就无法正常发育。microRNA的异常调控可以导致癌症，而在人类中发现的编码microRNA的基因突变会引起先天性听力损失、眼部和骨骼疾病等状况。microRNA生产过程中所需的蛋白质之一的突变会导致DICER1综合征，这是一种罕见但严重的综合征，与多种器官和组织的癌症相关。
Ambros和Ruvkun在小蠕虫C. elegans中的重大发现是出人意料的，揭示了基因调控的新维度，对所有复杂生命形式都至关重要。
microRNA的重大发现是出人意料的，揭示了基因调控的新维度。© 诺贝尔生理学或医学委员会。插图：Mattias Karlén
Key publications
Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y
Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4
Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kurodak MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinvasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000;408(6808):86-89. doi:10.1038/35040556
Read more about this year’s prize
Victor Ambros was born in 1953 in Hanover, New Hampshire, USA. He received his PhD from Massachusetts Institute of Technology (MIT), Cambridge, MA, in 1979 where he also did postdoctoral research 1979-1985. He became a Principal Investigator at Harvard University, Cambridge, MA in 1985. He was Professor at Dartmouth Medical School from 1992-2007 and he is now Silverman Professor of Natural Science at the University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA.
Gary Ruvkun was born in Berkeley, California, USA in 1952. He received his PhD from Harvard University in 1982. He was a postdoctoral fellow at Massachusetts Institute of Technology (MIT), Cambridge, MA, 1982-1985. He became a Principal Investigator at Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School in 1985, where he is now Professor of Genetics.
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