氢纳米气泡注射对心血管健康和与生活质量的影响

重点：人体试验，通过静脉注射氢气水，纳米气泡氢水，效应见降低血压、生物质量明显改善，剂量越高效果越好。研究结果说明，氢纳米气泡注射也许会成为心血管健康管理的理想方法。

请注意：初步临床研究尚不能作为临床应用的全部条件。

氢纳米泡（HNBs）在心血管健康和与健康相关的生活质量（HRQoL）方面显示出了潜力。本研究通过一个随机、单盲试验评估了静脉注射HNBs对心血管参数和HRQoL的影响，共有52名参与者分布在六个组别（对照组和五个HNB剂量组）。在5周内的10次治疗过程中，测量的结果包括血压、心率、左心室射血分数以及通过SF-36调查问卷的HRQoL。HNB给药显著降低了收缩压（从144.94降至129.88 mmHg）和舒张压（从87.18降至78.89 mmHg）。心率略有下降，左心室射血分数略有增加。观察到舒张功能的改善、血流介导的扩张以及HRQoL（总体健康、心理健康、社会功能、身体疼痛）的提升。剂量依赖效应在较高剂量时显著。总之，HNB治疗可以增强心血管功能和HRQoL。优化剂量并整合全面的健康干预措施可以增强治疗效果，为管理心血管健康提供一种全面的方法。

前言

氢纳米泡（HNBs）是利用氢气在纳米尺度上的独特性质的新技术。这些直径在10到200纳米之间的微观球形气泡被封装在液体基质中。它们的小尺寸和高表面积导致了独特的物理化学行为，使它们在生物医学应用中变得相关。HNBs凭借其增强的稳定性和穿透生物屏障的能力，展示了与细胞结构的长期相互作用。HNBs的治疗潜力在于氢气的生物活性。作为一种选择性抗氧化剂，氢气能够中和活性氧物种（ROS），而不影响参与细胞信号传导的有益ROS。这减少了氧化应激，同时保存了必要的细胞功能。此外，氢气的抗炎特性抑制了促炎细胞因子。这种双重的抗氧化和抗炎作用使HNBs成为心血管疾病、神经退行性疾病和代谢综合征等疾病的有希望的干预措施。

正在研究静脉注射HNBs以改善心血管生理学、减少缺血再灌注损伤并促进急性和慢性病患者的恢复。HNBs还显示出通过减少全身水平的氧化损伤和炎症来提高生活质量的潜力。HNBs的小尺寸促进了它们在体内的分布，允许在细胞和组织水平上进行有针对性的递送和作用。这一特性对于静脉应用特别有利，其中快速和有效的分布对于治疗效果至关重要。

纳米泡中氢气的稳定性和持续释放对其医疗效果至关重要，研究集中在开发可靠的生成方法以及理解有助于其稳定性的物理化学性质上。此外，HNBs已被探索用于药物递送系统，特别是在癌症治疗中，它们可以提高化疗药物的细胞摄取并作为超声造影剂用于诊断成像。HNBs的多功能性扩展到水处理应用，其中它们的消毒性能可以用来解决环境挑战，进一步强调了它们的广泛实用性。

总的来说，将HNB技术集成到医疗应用中代表了一个有前景的前沿领域，正在进行的研究旨在优化它们的治疗效果并扩大其临床使用。探索HNBs作为治疗干预手段代表了一个重要的研究领域，具有显著的临床潜力。通过对静脉注射HNB疗法的系统评估，可以将其完善并整合到临床实践中，为管理广泛的医疗条件提供一个新颖且有效的工具。本研究的目标侧重于评估静脉注射HNBs对生活质量、心脏生理学和血液概况的影响。这些目标为理解与HNB给药相关的可能治疗益处和风险提供了全面的框架，最终有助于这种新治疗方法的优化和临床应用。

研究方法

本研究采用随机、单盲、剂量-反应临床试验来评估静脉注射HNBs对多种健康结果的影响，包括心脏生理学、生活质量和血液概况。参与本研究完全是出于自愿。该研究遵循了《赫尔辛基宣言》中概述的伦理原则，确保尊重参与者，保护他们的健康和权利，并在研究过程中保持透明度。已获得马朗州立理工学院健康学院研究伦理委员会的伦理批准，该委员会审查并认可了研究方案，以确保符合伦理标准。注册的伦理编号为410/KPEK-POLKESMA/2022。

该试验旨在比较五种不同剂量的HNB与接受正常盐水的对照组之间的差异，持续特定时期。纳入标准是：年龄在18至65岁之间的成年人，健康状况稳定允许参加，并能够提供知情同意。排除标准包括：已知对氢气过敏或不良反应，同时参与另一项临床试验，以及可能干扰研究的重要健康问题（如充血性心力衰竭、4期及以上肾功能衰竭、肝功能衰竭）。

参与者被分配到以下六个组别之一，干预措施为每周两次静脉注射，持续5周。

A组为对照组；干预措施为静脉注射500毫升正常盐水（NS），共10次，持续5周。

B组；干预措施为静脉注射5毫升HNB加NS，共10次，持续5周。

C组为10毫升HNB，

D组为15毫升，

E组为20毫升，

F组为25毫升HNB，

都在10次治疗中完成，持续5周。

参与者经过预筛选，并提供了详细的研究信息。他们在研究期间保持常规活动和饮食。为了对参与者保持盲法，给予HNB或盐水的相同程序。溶液在视觉上无法区分。每次会议期间和之后监测生命体征和任何即时不良效应。

主要结果在两个时间点测量，基线（0）和干预后（5周）。

(1) 心血管生理学：收缩压和舒张压、心率、左心室质量指数（LVMI）、相对壁厚度（RWT）、三尖瓣环平面收缩期前移（TAPSE）和流量介导的扩张（FMD）。

(2) 生活质量，使用SF-36量表测量。

(3) 血液概况：炎症生物标志物、脂质谱、肝功能和血液学指标。

统计方法将评估组间差异和剂量-反应关系。重复测量ANOVA评估受试者内效应（随时间的变化）和交互作用效应（不同剂量水平和时间之间）。它使我们能够确定从治疗前到治疗后是否有显著变化，以及这些变化是否取决于剂量。贝叶斯配对t检验通过提供贝叶斯因子（BF）来补充传统的ANOVA，量化备择假设（治疗前和治疗后的差异）与零假设（无差异）的证据。

研究结果

该研究共包括52名参与者，分布在六个组别：一个对照组（A组）和五个接受不同剂量HNB的组别（B-F组）。包括受试者数量、平均年龄、年龄标准差和女性数量的人口统计学特征总结如下（表1）。

治疗前后心血管参数的描述性统计数据见表2。值得注意的是，SBP从治疗前的144.94 ± 24.04 mmHg下降到治疗后的129.88 ± 19.50 mmHg。同样，平均DBP从87.18 ± 14.84 mmHg降至78.89 ± 8.79 mmHg。

治疗后，心率（HR）略有下降，从每分钟76.32±11.49次降至75.23±8.62次。左心室射血分数（LVEF）略有提高，从65.86±10.40%增至66.50±10.13%。评估舒张功能的E/A比值相对稳定，略有下降，从0.99±0.37降至0.96±0.30。EVel从每秒0.70±0.17米（m/s）小幅下降至0.68±0.14 m/s，而ELat得到改善，从每秒0.10±0.03 m/s上升至0.14±0.16 m/s。同样，ESep也略有增加，从每秒0.09±0.03 m/s增至0.10±0.02 m/s。IVSd从1.04±0.27厘米（cm）增至1.09±0.25 cm，LVIDd从4.63±0.68 cm略减至4.47±0.64 cm。LVPWD变化不大，从0.98±0.25 cm变为0.99±0.25 cm。值得注意的是，LVMI从每平方米103.52±39.03克（g/m²）降至97.99±36.73 g/m²，反映出心脏肌肉质量的减少。RWT保持在0.45±0.15稳定，TAPSE作为右心室功能的一个指标，保持在2.25±0.34 cm不变。此外，作为血管功能指标的FMD从0.09±0.06增至0.12±0.06，表明内皮功能有所改善。总的来说，这些发现显示了几个心血管参数的显著改善，证明了治疗对心脏和血管健康的积极影响。

表2的分析揭示了检查点对收缩压（SBP）的显著影响，表明从治疗前到治疗后发生了显著的变化（F(1, 594)=173.622, p<0.001, η²=0.106）。这种效应得到了剂量显著影响（F(5, 594)=28.258, p<0.001, η²=0.098）的补充。事后比较进一步明确了导致这些差异的具体剂量。特别是，与基线剂量0相比，剂量10和剂量25导致SBP显著增加（p<0.001）。这表明某些剂量水平可能具有升高血压的效果，需要进行仔细的剂量管理。舒张压也显示出检查点之间的显著变化（F(1, 594)=157.857, p<0.001, η²=0.104），强调了从治疗前到治疗后的明显降低。剂量对舒张压的影响同样显著（F(5, 594)=13.162, p<0.001, η²=0.049），事后测试显示与剂量0相比，剂量5、剂量10和剂量25显著改变了舒张压。这些结果突显了剂量依赖性效应，表明这些剂量要么减轻要么加剧了舒张压。虽然检查点对心率的影响边缘显著（F(1, 594)=3.902, p=0.049, η²=0.003），表明变化不大，但剂量效应非常显著（F(5, 594)=24.164, p<0.001, η²=0.091）。事后测试指出剂量10和剂量25与剂量0相比在心率上造成了显著改变，表明这些剂量极大地影响了心律。与其他参数相反，检查点对LVEF的影响不显著（F(1, 594)=1.449, p=0.229）。然而，剂量有显著的影响（F(5, 594)=72.081, p<0.001, η²=0.218），与其它剂量相比，剂量25显著增加了LVEF（p<0.001）。这表明，尽管治疗时间可能不会显著影响LVEF，但给予的剂量确实起着关键作用。

E/A比值在检查点之间没有显著变化（F(1, 594) = 3.158, p = 0.076），但剂量效应显著（F(5, 594) = 48.128, p < 0.001, η² = 0.177）。特别是在较高剂量下，观察到显著变化，与剂量0相比，剂量25显示出显著效果（p < 0.001）。EVel的检查点效应显著（F(1, 594) = 6.419, p = 0.012, η² = 0.005），表明治疗随时间的影响。剂量效应更为明显（F(5, 594) = 13.735, p < 0.001, η² = 0.052），与剂量0相比，剂量10、15和25导致显著变化（p < 0.001）。这强调了剂量在修改EVel方面的重要性，可能影响舒张功能。ELat的检查点（F(1, 594) = 46.868, p < 0.001, η² = 0.032）和剂量效应（F(5, 594) = 24.591, p < 0.001, η² = 0.083）均显著。特别是剂量25与其他剂量相比显示出显著变化（p < 0.001），表明它显著影响侧向E'速度，这是舒张功能的关键指标。ESep受到检查点（F(1, 594) = 25.628, p < 0.001, η² = 0.015）和剂量（F(5, 594) = 67.008, p < 0.001, η² = 0.215）的显著影响。事后测试显示，与剂量0相比，剂量20和25的差异显著（p < 0.001），这表明这些剂量显著改变间隔E'速度，这是另一个舒张功能测量。

IVSd显示出显著的检查点效应（F(1, 594) = 13.847, p < 0.001, η² = 0.009）和剂量效应（F(5, 594) = 25.561, p < 0.001, η² = 0.097）。与剂量0相比，较高剂量显著改变了IVSd（p < 0.001），表明剂量依赖性影响室间隔厚度。LVIDd受到检查点（F(1, 594) = 22.524, p < 0.001, η² = 0.015）和剂量（F(5, 594) = 24.031, p < 0.001, η² = 0.093）的显著影响，与剂量0相比，剂量10和剂量25的变化显著（p < 0.001）。这表明剂量依赖性的心室大小变化。对于LVPWD，未发现显著的检查点效应（F(1, 594) = 0.016, p = 0.898）。然而，剂量效应显著（F(5, 594) = 16.603, p < 0.001, η² = 0.062），与剂量0相比，剂量25显示出显著增加（p < 0.001）。这表明LVPWD的变化主要是剂量依赖性的，而不是时间依赖性的。LVMI受到检查点（F(1, 594) = 7.802, p = 0.005, η² = 0.005）和剂量（F(5, 594) = 18.942, p < 0.001, η² = 0.076）的显著影响。与其它剂量相比，剂量10和25的LVMI显著增加（p < 0.001），表明对心脏质量的剂量特异性影响。RWT的检查点效应不显著（F(1, 594) = 0.527, p = 0.468），但剂量效应显著（F(5, 594) = 4.837, p < 0.001, η² = 0.020）。剂量25显示出RWT的显著变化（p < 0.001），突出了心室几何形状的剂量特异性变化。TAPSE在检查点之间没有显著差异（F(1, 594) = 4.343×10⁻⁴， p = 0.983），但剂量有显著影响（F(5, 594) = 15.763, p < 0.001, η² = 0.061）。特别是高剂量，尤其是剂量25，导致显著变化（p < 0.001），表明对右心室功能的剂量依赖性影响。FMD表现出显著的检查点效应（F(1, 594) = 98.921, p < 0.001, η² = 0.068）和剂量效应（F(5, 594) = 15.893, p < 0.001, η² = 0.060）。事后分析显示，与剂量0相比，剂量20和25显著降低了FMD（p < 0.001），表明对内皮功能的剂量特异性影响。

配对样本t检验通过比较治疗前后的值提供了进一步的见解，观察到SBP、DBP、HR、ESep、IVSd、LVIDd、LVMI和FMD的显著差异（所有p < 0.001），加强了重复测量ANOVA的发现，并表明治疗对这些措施有实质性的影响。相反，LVEF、E/A比值、LVPWD、RWT和TAPSE没有显著变化（所有p > 0.05），表明这些参数可能对治疗反应较小或需要更长时间才能显示变化。

贝叶斯配对t检验提供了治疗效果的概率解释，量化了治疗前后状态变化的强度证据。对于SBP（1.426 × 10³⁰）、DBP（9.155 × 10²⁷）、ELat（7.237 × 10⁶）、ESep（2741.500）、LVIDd（1280.357）和FMD（7.541 × 10¹⁷），有非常强的证据（BF₁₀ > 100）支持显著变化。IVSd显示出强烈证据（BF₁₀ = 18.461）支持差异。其他测量，如HR（BF₁₀ = 0.298）、LVEF（BF₁₀ = 0.092）、E/A比值（BF₁₀ = 0.220）、EVel（BF₁₀ = 0.993）、LVMI（BF₁₀ = 1.623）、RWT（BF₁₀ = 0.059）和TAPSE（BF₁₀ = 0.046），有中度到弱的证据支持差异。贝叶斯分析支持并补充了重复测量ANOVA和配对t检验的发现，为特定测量的观察变化提供了额外的信心。非常强的证据强调了它们对治疗的反应性，而中度到弱的证据表明需要进一步调查或更长时间的治疗来检测显著效果。

生活质量的描述性统计在表3中总结。这些统计描述了检查点评估，展示了健康相关生活质量（HRQoL）随时间的变化情况。

在治疗前，平均GH得分为54.75，治疗后显著增加至67.82，GH得分随时间变化的变异性减少。EL从75.25改善到81.10，显示出持续的改进。相反，平均VT得分从47.49略微下降到45.08，变异性稳定。MH得分从55.93增加到58.05，变异性略有上升。SF得分显著增加，从76.23增加到81.54，结果的变异性更广。BP显著改善，从65.67上升到80.41，疼痛变异性减少。PF得分适度增加，从79.73增加到81.68，得分变异性略有增加。

进行了贝叶斯分析，以评估从治疗前到治疗后SF-36维度差异的证据，其中BF₁₀大于1表示支持时间点之间变化假设的证据。分析显示，从基线到随访时GH的变化具有极强的证据（BF10 = 1.8231029; 误差为4.0710−36%）。对于EL，BF10为594.88（误差为4.3810−5%）提供了非常强的证据，表明从基线到随访发生了变化。VT的贝叶斯因子为2,067.81（误差为1.2710−5%），表明随时间变化具有极强的证据。MH的贝叶斯因子为1,260.78（误差为2.0710−5%），表明从基线到随访有非常强的变化证据。SF表现出的贝叶斯因子为3,831.54（误差为6.9310−6%），表明研究期间变化具有极强的证据。BP在所有维度中展示了最高的贝叶斯因子（BF10为9.271036; 误差为4.4510−446%），表明从基线到随访发生了显著变化的压倒性证据。误差百分比反映了这一发现的非凡精度。与其他维度相反，PF的贝叶斯因子为0.239（误差为0.095%），表明反对从基线到随访发生变化的证据较弱。误差百分比为0.095%，表明观察到的PF得分差异可能不显著。

讨论

本研究的结果证明了不同剂量的HNB对我们组内各种心血管参数的显著影响。重要的是，收缩压和舒张压在治疗后明显降低，显示出HNB在调节血压方面的有效性。这与之前的研究一致，表明类似药物在降低心血管风险因素方面具有潜力[10]。SBP降低15 mmHg和DBP降低8 mmHg凸显了HNB显著降低血压的能力。这种降低可能在降低心血管疾病风险方面至关重要，与主要高血压管理试验的发现一致[11]。然而，心率（HR）的轻微降低表明，尽管HNB影响血压，但其对HR的影响很小。这一发现对于努力控制血压而不负面影响心律的临床医生来说可能是重要的。

LVEF的轻微增加表明治疗后左心室功能的潜在改善。这表明HNB可能增强心室功能，与类似的药物干预一致。稳定的E/A比值意味着左心室充盈压力未受影响，表明HNB对舒张功能的平衡影响。通过早期舒张期二尖瓣流入速度的降低以及侧壁和间隔环状速度的增加，可以证明舒张功能的变化。EVel的轻微减少，以及ELat和ESep的增加，可能表明心肌松弛的改善[12]。这些变化表明HNB微妙地影响心脏舒张功能，增强心室充盈动态，而不影响整体心室顺应性，这可能是由于HNB的独特性质。

HNB因其小尺寸和广泛的表面积，能够在细胞水平上有效渗透和互动，增强氧气输送并减少心肌组织的氧化应激[13]。这种改善的氧合可能有助于观察到的心肌松弛增强，表现为ELat和ESep的增加，表明更好的舒张功能。此外，HNB的存在已与钙信号通路的调整联系在一起，这对于心肌收缩和松弛至关重要[6]。因此，EVel、ELat和ESep注意到的变化可能是HNB在优化心肌钙处理和增强舒张松弛中作用的反映。

治疗后室间隔厚度的轻微增加和左心室内径在舒张期的减少反映了重塑效应，表明对HNB的有益反应[14]。HNB通过增强ROS去除、减少氧化损伤和纤维化促进心肌结构重塑。左心室质量指数从103.52±39.03 g/m²减少到97.99±36.73 g/m²支持了这一假设，表明潜在的左心室肥厚回归，这很关键，因为升高的LVMI预示着不良心血管事件[15]。此外，HNB通过促进一氧化氮可用性改善内皮功能，这对血管扩张和血管稳态至关重要[4]。观察到的FMD增加表明HNB治疗显著改善血管反应性和内皮健康，这对维持心血管完整性至关重要。

TAPSE的恒定值强调了HNB对右心室功能的最小影响，表明主要益处在于左心室和内皮动态。关注左心室改善和内皮功能与HNB增强整体心血管功能而不影响右心室表现的治疗潜力相一致。这些发现表明，HNB在通过增强心肌松弛、结构重塑以及改善内皮功能等机制来改善心血管功能方面发挥着多方面的作用。

推论分析揭示了大多数参数上显著的剂量依赖效应，特别是对于收缩压和舒张压、EVel、IVSd和FMD。这些发现突显了在最大化HNB治疗效果的同时最小化潜在副作用时剂量优化的重要性[17, 18]。HNB的较高剂量显著影响心血管测量指标，强调了剂量管理的必要性以实现无副作用的临床结果。本研究强调了使用贝叶斯方法进行剂量选择的重要性，以确保可靠性。

这项研究还旨在评估由SF-36调查测量的各种维度上的HRQoL的变化。分析显示了几个HRQoL维度上的显著改善，随时间和剂量水平有显著变化。结果显示，治疗前（平均=54.75）到治疗后（平均=67.82），GH得分显著增加，表明随着时间的推移参与者对自身GH的总体感知有所提升。重复测量ANOVA确认检查点和剂量水平对GH得分有显著影响，且交互作用强烈（F=8.067, p<.001）。这些发现表明，研究期间的干预措施对感知的GH产生了积极贡献，较高剂量可能特别有效地改善GH结果。这与之前的研究一致，表明针对个人健康需求的干预可以显著提高GH感知[19]。EL得分从基线到随访有所改善（F=15.521, p<.001）。这表明参与者随着时间的推移经历了更少的EL，可能是由于研究期间提供的心理和情感支持。检查点和剂量之间的显著交互作用意味着较高剂量可能在减少EL方面效果更明显。这些发现支持了这样一个观点：包括心理支持在内的全面健康干预可以有效缓解情绪限制[20]。

与其他维度不同，VT得分从治疗前到治疗后略有下降。重复测量ANOVA显示检查点效果显著，但随时间推移，VT没有显著改善，表明干预措施在提升能量水平方面效果较差。这种改善的缺乏表明需要额外的或替代的策略来解决VT问题，如生活方式修改或体育活动干预[21]。VT的轻微下降也凸显了衡量和影响VT的复杂性，这可能受到当前干预范围之外的各种因素的影响。

从治疗前到治疗后MH得分的增加表明参与者心理健康的积极趋势。重复测量ANOVA强调了剂量水平对MH得分的显著影响，突出了较高剂量在增强MH结果中的潜在益处。MH的改善可能反映了干预措施在提供心理支持和促进心理健康方面的有效性[22]。这些结果与现有文献一致，表明针对性干预可以带来有意义的MH改善[23]。

SF得分从治疗前到治疗后显著提高，重复测量ANOVA显示检查点和剂量都有强烈的效果。SF的积极趋势表明社交互动增强和社交限制减少，这可能是由于旨在改善社会支持和参与度的干预措施。这一发现与强调社会支持在提高生活质量和SF中作用的研究一致[24]。从基线到随访期间，BP得分的大幅增加反映了参与者在研究期间经历的疼痛显著减少。重复测量ANOVA确认了检查点和剂量的显著效应，表明较高剂量在缓解疼痛方面特别有效。这种BP的改善与其他研究的发现一致，这些研究强调了疼痛管理在提升整体生活质量中的重要性[25]。

平均PF得分从基线到随访有所增加，剂量水平观察到显著效应。PF的增加表明参与者在进行身体活动的能力上有所改善，这可能是由于提供的干预措施。这些发现支持之前的研究，强调了体育活动和康复在提升PF中的作用[26]。描述性和推论性分析揭示，本研究中实施的干预措施在几个HRQoL维度上导致了显著的改善，包括GH、EL、MH、SF、BP和PF。然而，VT分数的轻微下降表明需要进一步探索并可能需要更有针对性的干预措施来增强能量水平。该研究强调了量身定制的健康干预措施在改善整体生活质量中的重要性，并表明不同剂量可能对健康的各个维度产生不同的效果。

对SF-36维度的贝叶斯分析提供了令人信服的证据，证明从基线到随访期间在几个领域中HRQoL发生了显著变化。对于GH、EL、VT、MH、SF和BP而言，非凡的贝叶斯因子表明有强有力的证据支持这些领域的改善（BF₁₀范围从594.876到9.270×1036）。这些结果与描述性统计中报告的平均分数增加相符，并通过重复测量ANOVA结果得到加强，表明干预措施有效地提升了参与者的整体HRQoL。特别是，BP和SF改善的压倒性证据凸显了针对性疼痛管理和社交支持策略的潜在益处。然而，PF改变的证据较弱（BF₁₀ = 0.239）表明这一维度相对稳定，这可能反映了在研究期间实现显著身体改善的复杂性或所采用干预策略的潜在局限性。心理和社会健康的改善突显了解决身体和心理健康需要的全面干预的必要性。这些发现强调了HRQoL的多面性和为有效解决多样化健康领域需要定制方法的需求。

简而言之，这项研究证明了HNB在改善关键心血管参数和各种HRQoL维度中的有效性。结果强调了剂量优化在最大化治疗效果同时最小化潜在副作用中的重要性。未来的研究应关注长期结果、更大的队列以及探索不同的心血管终点。此外，为了实现全面的健康改善，需要进一步调查针对性干预措施来解决活力问题。推进这一领域需要整合心血管和生活质量结果，以发展全面的心血管健康管理治疗策略。

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