首次人体“碱基编辑”试验可降低胆固醇，但也引发了安全问题

一项最新的基因编辑技术临床试验结果显示，一种名为“碱基编辑”的精确基因编辑技术在控制胆固醇水平方面取得了有希望的结果。这种治疗方法向患者注射一种名为VERVE-101的药物，该药物可以永久失活肝脏中的一种名为PCSK9的基因。这个基因控制低密度脂蛋白（LDL）的水平，即“坏”胆固醇，这是导致心脏病的主要因素。尽管结果令人充满希望，但试验中的两次严重不良事件引发了安全担忧，10名受试者两名出现心脏病，其中一名死亡。虽然调查委员会认为这并非治疗导致的后果，但事件仍然导致Verve的股价在结果发布后暴跌了近40％。这项研究由位于马萨诸塞州波士顿的生物技术公司Verve Therapeutics进行，该公司报告说，在试验参与者中，一次性注射VERVE-101可以将血液中的LDL水平降低多达55％，这些参与者患有终身高LDL的情况。

 First trial of ‘base editing’ in humans lowers cholesterol — but raises safety concerns (nature.com)

基因编辑技术的最新临床试验结果显示，一种名为“碱基编辑”的精确基因编辑技术在控制胆固醇水平方面取得了有希望的结果。

这种治疗方法向患者注射一种名为VERVE-101的药物，该药物可以永久失活肝脏中的一种名为PCSK9的基因。这个基因控制低密度脂蛋白（LDL）的水平，即“坏”胆固醇，这是导致心脏病的主要因素。

这项研究由位于马萨诸塞州波士顿的生物技术公司Verve Therapeutics进行，该公司报告说，在试验参与者中，一次性注射VERVE-101可以将血液中的LDL水平降低多达55％，这些参与者患有终身高LDL的情况。

宾夕法尼亚州匹兹堡大学心脏病专家里图·塔曼表示：“这是一个巨大的科学里程碑，因为这是第一次能够证明在人类中使用CRISPR技术的单个DNA碱基对编辑具有临床效果。” “从临床角度来看，它有可能开辟一种新的治疗冠心病的方法”，这可能涉及人们接受一次“一劳永逸”的治疗，而不是每天服用药物。

但是，这些发现也引起了批评。试验中的两次严重不良事件，包括一例死亡，引发了安全担忧，尽管结果令人充满希望，但Verve的股价在结果发布后暴跌了近40％。

Verve于X月X日在费城举行的美国心脏协会会议上报告了这一发现，这是在英国和新西兰进行的第一阶段b试验的中期结果。明年在美国获得美国食品和药物管理局的批准后，它将在美国继续进行试验。

精确编辑

碱基编辑使用CRISPR-Cas9机制对基因进行非常精确的编辑，而不会像其他基因编辑方法那样破坏DNA的双链结构。这项技术是由马萨诸塞州剑桥市哈佛大学化学生物学家戴维·刘（David Liu）领导的团队于2018年开发的。

VERVE-101永久性关闭肝脏中的PCSK9基因。该基因编码酶，促使位于细胞表面的LDL胆固醇受体向细胞内移动。由于可用受体减少，LDL水平在血液中增加。但是当PCSK9失活时，酶失去功能，从而降低LDL水平。

该治疗旨在预防心脏病发作和中风。Verve联合创始人兼首席执行官Sekar Kathiresan说：“如果一生都保持很低的LDL胆固醇水平，那么患心脏病的几率就会很低。”

VERVE-101由两个包裹在脂质纳米颗粒中的RNA分子组成：一个编辑DNA中腺嘌呤碱基的mRNA分子和一个识别PCSK9的“引导RNA”分子。注射治疗后，肝细胞摄取这些纳米颗粒，一旦进入细胞内部，它们就会进入细胞核。然后，碱基编辑器将PCSK9基因序列中的一个字母更改为腺嘌呤碱基与鸟嘌呤碱基之间的交换。这将关闭基因并防止肝细胞产生PCSK9蛋白质。

给药策略

Verve在10名患有一种称为杂合家族性高胆固醇血症（HeFH）的危及生命的遗传病患者身上进行了试验，该病从出生时就会导致高LDL水平。这种病症影响了美国和欧洲超过300万人，有时会导致儿童时期的过早心脏病发作。参与者还患有严重的晚期冠状动脉疾病，并服用了最大剂量的降脂药物如他汀类药物。

在接受VERVE-101之前，研究参与者的平均LDL水平为193 mg / dL。经过28天的治疗，接受高或低剂量VERVE-101治疗的患者PCSK9水平降低了多达84％。他们的LDL胆固醇水平下降了多达55％。

与传统治疗方法相比，这种下降幅度很大。塔曼说：“我们没有看到他汀能产生这样的效果，我们从未见过如此强的效果。”

接受较高剂量VERVE-101治疗的参与者的LDL水平下降了55％，持续了6个月。在对猴子进行的临床前研究中，单次治疗后LDL胆固醇水平下降持续了2.5年。

洛杉矶加利福尼亚大学的心脏病专家卡罗尔·沃森（Karol Watson）在X月X日宣布这一发现的新闻发布会上说：“我们了解到，通过基因编辑策略可以实现持久的LDL降低。这是前所未有的。”

这项基因编辑技术的临床试验结果显示，一种名为“碱基编辑”的精确基因编辑技术在控制胆固醇水平方面取得了有希望的结果。参与者在接受治疗后出现了短暂的流感样症状，包括发热、头痛和身体疼痛，以及肝脏酶的暂时增加，但几天内恢复正常。

然而，还有两个更严重的事件引发了一些担忧。在10名参与者中，有2人经历了心血管事件，其中一人在接受VERVE-101治疗五周后因心脏病发作死亡，另一人在一天后发生了心脏病发作。一个独立的安全委员会得出结论，第一次事件是预期中的，适用于患有如此严重心脏病的人，与治疗无关。该委员会建议继续进行试验招募，不对药物方案进行更改。

尽管如此，Verve的股价在结果发布后暴跌了近40%。一些研究人员认为安全问题是原因所在，并表示应该优先考虑对那些没有可用治疗方法的疾病进行基因治疗。

“当有可行的替代方案时，进行编辑的情绪将是一个挑战。时间会证明非罕见的情况是否可行。”癌症生物学家兼基因治疗公司ReCode Therapeutics联合创始人迈克尔·托雷斯在X上写道。

“从科学的角度来看，仍然有很多工作要做，以解决这项技术的一些关键问题。”意大利米兰Vita-Salute San Raffaele大学的基因治疗师路易吉·纳尔迪尼说。“就耐受性而言，纳米颗粒的递送仍处于早期阶段。”

长期影响未知

纳尔迪尼表示，关于这些基因改变的长期影响还存在其他未知因素。

基因编辑方法存在在其他基因组中产生“脱靶”编辑的风险。在动物研究中，Verve团队发现小鼠没有发生脱靶编辑，也没有证据表明猴子中的PSCK9基因改变具有遗传性。Verve计划明年从试验中选择最佳的治疗剂量，并在2025年启动第二阶段试验。

根据FDA对基因编辑疗法的规定，该公司还必须对试验参与者进行长达14年的随访。“这是一项基因编辑研究——你正在永久地改变基因组。安全性将至关重要，特别是因为目前有安全有效的降脂策略可供选择。”沃森在新闻发布会上说。