XAV939（NVP-XAV939，AbMole，M1796）是一种靶向Tankyrase（TNKS1/2）的小分抑制剂，XAV939可调控Wnt/β-catenin信号通路。研究表明，XAV939（CAS No.：284028-89-3）通过抑制Tankyrase的活性，稳定Axin蛋白（β-catenin降解复合体的关键组分），从而促进β-catenin的降解，最终抑制经典Wnt信号通路的转录活性[1]。值得注意的是，XAV939的作用不仅限于对Wnt通路的调控，在细胞分化的研究中，它还可通过抑制YAP（TEAD转录因子的共激活因子）的活化来影响细胞的命运决定。因此XAV939在干细胞和类器官研究中也有重要的应用，例如在神经分化研究中，XAV939与CHIR99021（GSK-3β抑制剂）联用可协同调控β-catenin的水平和干细胞的神经分化潜能[2]，XAV939与IWP2 联用可提高心肌细胞的分化效率[3]。XAV939还可通过调控WNT信号通路维持类器官稳态，特别是在神经类器官的培养中，XAV939是培养基中的关键化合物之一。此外，XAV939在肿瘤研究中表现出抑制恶性细胞增殖的活性，其机制涉及抑制肿瘤细胞中β-catenin的核积累，并影响下游靶基因如TCF12和caveolin-1的表达[4]。在代谢调控领域，XAV939的处理可改善大鼠和小鼠的胰岛素敏感性，其作用机制与调节GLUT4囊泡相关蛋白（如RAB10、VAMP8）的表达有关[5]。AbMole为全球科研客户提供高纯度、高生物活性的抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽、化合物库、抗生素等科研试剂，全球大量文献专利引用。
范例详解
Pharmacol Res. 2020 Jul;157:104831.
安徽中医药大学的科研人员在上述文章中探究了黄芪甲苷（Astragaloside IV，AS-IV）抑制大鼠糖尿病肾病（DN）模型的分子机制，实验人员发现黄芪甲苷在大鼠体内具有良好药代动力学特性，并且黄芪甲苷通过作用于26个相关靶点及Wnt、PI3K/Akt 等多条DN相关的信号通路，发挥抗氧化应激、抗炎并抑制上皮间质转化（EMT），最终降低DN大鼠模型的血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）和蛋白尿的水平，减轻肾小球硬化、间质纤维化及大鼠肾损伤。来自AbMole的XAV939（NVP-XAV939，AbMole，M1796）作为 Wnt/β-catenin信号通路的特异性抑制剂，在研究中作为阳性对照使用，通过与AS-IV处理组的WB实验结果对比，证实了AS-IV对Wnt/β-catenin 信号通路的调节活性。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。
Effects of AS-IV on EMT and ECM proteins in high glucose-injured HK-2 cells[6]
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参考文献及鸣谢
[1] J. Suebsoonthron, T. Jaroonwitchawan, M. Yamabhai, et al., Inhibition of WNT signaling reduces differentiation and induces sensitivity to doxorubicin in human malignant neuroblastoma SH-SY5Y cells, Anti-cancer drugs 28(5) (2017) 469-479.
[2] M. Telias, D. Ben-Yosef, Pharmacological Manipulation of Wnt/beta-Catenin Signaling Pathway in Human Neural Precursor Cells Alters Their Differentiation Potential and Neuronal Yield, Frontiers in molecular neuroscience 14 (2021) 680018.
[3] G. H. Hwang, S. M. Park, H. J. Han, et al., Purification of small molecule-induced cardiomyocytes from human induced pluripotent stem cells using a reporter system, Journal of cellular physiology 232(12) (2017) 3384-3395.
[4] F. Luo, J. Li, J. Liu, et al., Stabilizing and upregulating Axin with tankyrase inhibitor reverses 5-fluorouracil chemoresistance and proliferation by targeting the WNT/caveolin-1 axis in colorectal cancer cells, Cancer gene therapy 29(11) (2022) 1707-1719.
[5] K. Manglani, C. S. Dey, Tankyrase inhibition augments neuronal insulin sensitivity and glucose uptake via AMPK-AS160 mediated pathway, Neurochemistry international 141 (2020) 104854.
[6] E. Wang, L. Wang, R. Ding, et al., Astragaloside IV acts through multi-scale mechanisms to effectively reduce diabetic nephropathy, Pharmacological research 157 (2020) 104831.
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