Erastin是一个人工合成的小分子化合物，是铁死亡 的经典和强效诱导剂。它的发现是细胞死亡研究领域的一个里程碑，直接导致了“铁死亡”这一新型程序性细胞死亡方式的提出和确立。
1. 化学性质
化学名: (1S,3R)-RSL3 并不是Erastin，这是一个常见误解。Erastin有多个衍生物，但其核心结构是特定的。IUPAC名称: 较复杂，通常以其通用名Erastin指代。
分子式: C30H31ClN4O4
分子量: 547.07 g/mol
化学结构: 它包含一个喹唑啉酮核心结构，并连接有特定的芳基和烯基侧链。
溶解性: Erastin难溶于水，通常先溶于二甲基亚砜（DMSO） 配制成高浓度的储存液，然后在实验前用缓冲液或培养基稀释至工作浓度。
别名: 铁死亡诱导剂-1。
纯度：99%
厂家：AbMole
2. 原理与作用机制
Erastin通过一个非常精巧的双重机制诱导铁死亡，其核心目标是破坏细胞内的氧化还原平衡，导致脂质过氧化物的大量积累。
铁死亡的关键特征：依赖于铁离子的催化反应，导致细胞膜上多不饱和脂肪酸发生致命的脂质过氧化，最终引起细胞膜破裂和细胞死亡。
Erastin的作用机制的两种主要途径：
a) 直接抑制系统Xc-（主要机制） 系统Xc-：这是一个位于细胞膜上的胱氨酸/谷氨酸反向转运体。它以1：1的比例将细胞外的胱氨酸转运进细胞内，同时将细胞内的谷氨酸转运到细胞外。胱氨酸的作用：胱氨酸进入细胞后，会被迅速还原为半胱氨酸，这是合成谷胱甘肽（GSH） 的关键限速原料。
谷胱甘肽（GSH）的作用：GSH是细胞内最重要的抗氧化剂之一，它是谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4） 的必需辅因子。GPX4的关键作用：GPX4是唯一能够特异性还原细胞膜上脂质过氧化物 为无毒脂质醇 的酶，是防止铁死亡的核心防御机制。
Erastin的破坏链条：
Erastin → 抑制系统Xc- → 胱氨酸摄取受阻
→ 细胞内半胱氨酸和GSH水平急剧下降
→ GPX4酶活性丧失（因为缺乏辅因子GSH）
→ 脂质过氧化物（尤其是来源于多不饱和脂肪酸的）无法被及时清除而大量积累
→ 在二价铁离子（Fe²⁺） 的催化下，通过芬顿反应，脂质过氧化物产生大量毒性自由基，导致细胞膜结构被不可逆地破坏
→ 铁死亡发生。
b) 直接与电压依赖性阴离子通道（VDAC）结合
这是Erastin最初被发现的机制，尤其在表达致癌基因RAS的细胞中更为显著。VDAC是线粒体外膜上的通道蛋白，负责调节代谢物和离子的跨膜运输。Erastin与VDAC2/3结合，可能导致线粒体膜通透性转换孔（mPTP）的异常开放，引起线粒体功能紊乱，并可能促进线粒体内的脂质过氧化，与系统Xc-抑制协同作用，共同促进铁死亡。
3. 实验应用
机制探索：用于研究铁死亡的通路、调控基因（如GPX4, ACSL4, FSP1等）和关键代谢过程。工具化合物：作为阳性对照，用于验证某种细胞死亡是否为铁死亡（通常可通过铁螯剂、抗氧化剂如Ferrostatin-1、Liproxstatin-1来挽救）。
选择性杀伤：某些癌细胞的代谢非常活跃，对胱氨酸需求高，且GPX4表达相对较低，因此对Erastin诱导的铁死亡特别敏感。例如，表达突变RAS的癌细胞。克服耐药性：对传统化疗或靶向治疗耐药的肿瘤细胞，可能对铁死亡敏感。Erastin被用于研究联合治疗策略以克服耐药。肿瘤抑制：在动物模型（如小鼠移植瘤模型）中，注射Erastin可以抑制肿瘤生长，验证铁死亡在体内的抗肿瘤效果。
神经退行性疾病：在帕金森病、阿尔茨海默病、中风等疾病的模型中，发现存在铁死亡的特征。Erastin被用来在细胞或动物模型中模拟并研究这些疾病中神经元死亡的机制。缺血/再灌注损伤：在心肌梗死、脑中风等过程中，组织缺血后再供血会引发剧烈的氧化应激，导致铁死亡。Erastin可用于加剧这种损伤以研究其机制，而铁死亡抑制剂则用于治疗。肾脏损伤：某些类型的急性肾损伤也与铁死亡密切相关。
药物筛选：利用Erastin诱导铁死亡的特性，可以高通量筛选能够抑制或促进铁死亡的新化合物，用于开发治疗癌症或神经退行性疾病的药物。
4. 注意事项与局限性
水溶性差：这是其主要的实验局限性，需要使用DMSO助溶，并注意最终DMSO浓度对细胞的影响（通常<0.1%）。脱靶效应：作为小分子化合物，可能存在未知的脱靶效应。因此，在实验中需要设置严谨的对照，并使用铁死亡特异性抑制剂来验证结果。体内应用挑战：由于其较差的药代动力学性质（如溶解度、稳定性、生物利用度），Erastin本身直接作为药物开发的前景有限。但它推动了更多具有成药性的铁死亡诱导剂（如RSL3, FIN56等）和抑制剂的研究。
Erastin是铁死亡研究领域的“奠基者”和“金标准”工具。通过特异性抑制系统Xc-并影响线粒体VDAC，它触发了铁离子依赖的脂质过氧化死亡通路。其在癌症、神经疾病、缺血性损伤等领域的广泛应用，极大地推动了对这种新型细胞死亡方式的理解，并为相关疾病的治疗提供了新的潜在靶点和策略。
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