• 问题严峻： 慢性脑低灌注常见于衰老、高血压、糖尿病等状况，是血管性痴呆的主要诱因。它悄然损伤脑血管，导致白质病变、血脑屏障破坏，最终引发认知衰退。

• 关键角色登场——内皮细胞： 血管内壁这层看似简单的单层细胞（内皮细胞），实则是大脑健康的“守门人”！它们不仅构成血脑屏障，严格管控物质进出大脑，还精密调节着神经血管耦合（脑活动与血流匹配），并时刻与周围的神经元、胶质细胞“对话”。内皮细胞功能异常，是脑血管病和认知障碍的始动环节。

• 动静脉差异之谜： 以往研究常将脑血管视为整体，忽视了动静脉内皮细胞在基因表达和功能上的显著差异。越来越多的证据表明，许多脑血管疾病（如脑海绵状血管畸形、动静脉畸形）的病灶起源具有明显的“区位特异性”（zonation-dependent），静脉系统似乎更易受损。这是为什么？

研究团队利用成熟的双侧颈动脉狭窄（BCAS） 小鼠模型，精准模拟了慢性脑低灌注。

表型发现：静脉优先响应！

• 时间差： 与动脉相比，静脉血管在低灌注后第10天就率先出现显著的新生血管芽（Angiogenic Sprouting），并持续到第60天。动脉的血管新生反应则明显延迟。

• 结构变： 低灌注60天后，静脉管腔异常扩张，管壁增厚，胶原沉积增加；而动脉反而呈现收缩趋势。这可能是大脑试图通过动脉收缩维持灌注压，同时通过静脉扩张改善淤滞血流的一种（后期可能失代偿的）代偿机制。

• 功能变： 静脉内皮的一氧化氮合酶（eNOS）表达升高，提示可能存在主动的血管舒张信号，而非单纯被动扩张。

图 1 | 血管亚型对脑低灌注的特异性反应表型分析

单细胞转录组学揭秘：静脉细胞的“返祖”与“战斗”状态

• 对小鼠前额叶皮层（负责高级认知）进行单细胞测序，精准分离并分析了不同区段的内皮细胞（动脉、毛细血管、静脉毛细血管、静脉）。

• 核心发现： BCAS模型中，静脉和静脉毛细血管内皮细胞比例显著增加，印证了表型观察到的静脉扩张。

• 基因功能： 差异表达基因分析揭示，静脉内皮细胞在低灌注下：

• 激活血管生成程序： 富集“血管生成”、“细胞形态发生”相关通路。

• 重现发育状态： 富集“胚胎发育”相关通路，表现出类似发育或肿瘤血管中内皮前体细胞的“去分化”特征，获得更强的可塑性与增殖能力。

• 关键驱动者浮现： 在调控血管形态发生、血管生成、缺氧和胚胎发育的枢纽基因中，转录因子Epas1（Hif2α） 脱颖而出！它已知在慢性缺氧反应和发育血管重塑中起核心作用。

图 2 | 脑低灌注反应中内皮细胞转录组的分析图谱

人类细胞模型验证：静脉对低氧的“执着”响应

• 利用人多能干细胞定向分化技术，获得基因背景一致的人源动脉和静脉内皮细胞。

• 关键实验： 将两种细胞置于1%低氧环境。

• 惊人差异：

• ID1（干细胞多能性维持因子）： 在动脉细胞中短暂升高后迅速下降；在静脉细胞中则持续高表达长达48小时，再次印证静脉细胞的“去分化/祖细胞样”状态。

• EPAS1蛋白核转位（激活标志）： 低氧6小时内，静脉细胞的EPAS1核转位即达4倍增幅，并持续高水平维持；动脉细胞的响应则微弱且短暂（仅约2倍）。这清晰地解释了为何静脉是慢性低氧重塑的主力军。

• 功能验证： 低氧显著促进静脉内皮细胞形成管状结构（体外血管生成模型），而EPAS1特异性抑制剂PT2385能完全阻断此效应。

图 3 | 人动脉内皮细胞和静脉内皮细胞对 1% 氧气的差异性反应

既然EPAS1是静脉异常重塑的核心推手，抑制它能否成为治疗策略？

• 体内治疗实验（BCAS小鼠）：

• 给药方案： BCAS手术后10天（待生理性代偿血管生成发生），开始每日口服PT2385（30 mg/kg），持续30天。

• 显著效果：

1. 恢复脑血流： 将BCAS导致的脑血流下降逆转至假手术组水平。

2. 逆转血管重塑： PT2385显著降低BCAS引起的总血管密度增加，并特异性抑制了静脉血管的过度新生（芽生）。

3. 抑制神经炎症（关键！）： BCAS导致脑内小胶质细胞（大脑常驻免疫细胞）显著激活增多。PT2385治疗大幅降低小胶质细胞密度。

• 精准定位： 分析显示，激活的小胶质细胞特异性聚集在异常静脉周围，而非动脉。PT2385能选择性降低静脉周围小胶质细胞的激活状态（形态由活化态向静息态转变）。

• 通讯解密： 单细胞互作分析揭示，BCAS后，静脉内皮细胞与小胶质细胞之间新生了多条配体-受体信号轴（如Sema3c-Nrp1/Nrp2/Pkna4, Ptn-Ncl, Nampt-Insr），这些信号可能调控了小胶质细胞的迁移、定位和激活。而EPAS1本身不在小胶质细胞表达，PT2385的疗效极可能是通过纠正静脉内皮功能，间接平息了这场“静脉-小胶质”的炎症对话。

4. 行为改善趋势： PT2385治疗的BCAS小鼠在Y迷宫测试（空间工作记忆）中完成交替任务的时间缩短，提示认知处理速度或效率可能提升；在旷场测试中焦虑样行为也有降低趋势。

图 4 | 脑低灌注引起的静脉重塑具有药物可逆性

动物研究的发现，在人类中是否同样成立？如何无创监测？

• 研究设计： 招募47名受试者，进行脑部MRI（评估白质高信号/Fazekas评分）、动脉自旋标记（ASL，测量脑灌注）和认知评估。

• 创新生物标志物——循环损伤内皮细胞（CECs）： 为解决难以获取人脑内皮细胞的瓶颈，研究采用CECs作为血管损伤的直接“信使”。这些细胞从受损血管壁脱落进入血液。

• 静脉CECs的特异性标记——ACKR1： 通过挖掘小鼠和人脑单细胞转录组数据库，确定ACKR1是一个在脑静脉内皮相对富集的标志物，用于识别血液中来源于静脉的损伤内皮细胞（ACKR1+ CECs）。

• 关键发现：

1. 脑血流与内皮损伤： 在轻度脑血管病（Fazekas 0-4分）患者中，总CECs数量与脑组织灌注呈显著负相关（脑血流越低，CECs越多），提示早期低灌注导致血管损伤。

2. 静脉损伤与脑血管病： 相比无脑血管病负担者（Fazekas=0），有负担者（Fazekas>0）的ACKR1+ CECs比例显著升高。

3. 静脉损伤与认知衰退（核心关联！）：

• ACKR1+ CECs比例越高，整体认知功能（Global Cognition Z-score）越差。

• 具体而言，它与执行功能（Executive Function）和语言能力（Language）的下降显著相关（相关系数r分别达 -0.58和 -0.49）。

• 认知较差（Z-score <0）的个体中，拥有高比例（>95百分位）ACKR1+ CECs的人数比例远高于认知正常者。

• 遗传学线索： 研究者还发现，一个与人类注意力评分变化相关的遗传位点rs34743896，就位于EPAS1基因附近（~30kb），且染色质空间构象分析显示两者可能处于同一拓扑关联域内，暗示EPAS1与认知可能存在更深的遗传关联。

图 5 | 患有脑血管疾病的人类受试者中，循环静脉内皮细胞水平升高

核心结论： 慢性脑低灌注下，静脉内皮细胞通过EPAS1驱动的异常激活（重现发育程序、过度血管生成、结构功能改变），是导致脑血管损伤、静脉特异性小胶质细胞激活（神经炎症） 及认知障碍的关键机制。抑制EPAS1可有效逆转这一过程。

科学意义：

• 深刻阐释了动静脉内皮细胞在脑缺血中的差异性响应，颠覆了将脑血管视为均一整体的传统观念。

• 确立了EPAS1是静脉内皮异常重塑的核心分子开关。

• 揭示了静脉内皮-小胶质细胞互作在脑缺血神经炎症中的重要作用。

• 验证了ACKR1+ CECs作为反映脑静脉功能障碍和认知风险的潜在血液生物标志物。

临床转化前景：

• EPAS1抑制剂（如PT2385） 展现出强大的治疗潜力，为血管“正常化”（Vascular Normalization） 治疗血管性痴呆提供了新策略。PT2385已因其良好的血脑屏障穿透性进入其他疾病的临床试验。

• ACKR1+ CECs作为一种微创血液标志物，有望应用于：

• 早期筛查与风险评估： 在认知症状出现前识别高危人群。

• 患者分层： 精准选择可能受益于血管保护/EPAS1靶向治疗的患者。

• 治疗反应监测： 动态评估药物疗效。

未来方向： 优化给药时机（时间窗）、探索更精准的静脉靶向策略、深入研究EPAS1-ID1等分子网络、验证生物标志物在大型队列中的价值。

结语：这项研究如同点亮一盏明灯，让我们看清了在慢性脑供血不足的阴影下，静脉内皮细胞如何因EPAS1的驱动而“迷失方向”，从守护者变为破坏者，点燃神经炎症，侵蚀认知基石。靶向EPAS1的成功干预，不仅为饱受血管性痴呆困扰的患者带来了新的希望曙光，也为我们理解脑血管健康与认知的精密联系提供了至关重要的科学拼图。当我们重新认识脑内这些沉默的“管道工”，或许就掌握了对抗痴呆、守护记忆的全新钥匙。科学探索永不止步，期待这一发现早日惠及临床！参考文献：Vanessa Kristina Wazny,et al.，2025，Chronic cerebral hypoperfusion induces venous dysfunction via EPAS1 regulation in mice. Nature Communications.

转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来自李治海科学网博客。

链接地址：https://wap.sciencenet.cn/blog-3640335-1493438.html?mobile=1

收藏

分享