年龄相关性黄斑变性（AMD）是致盲的首要病因，抗VEGF药物虽革新了治疗，但30%患者响应不佳。本研究提出全新机制：当血管内皮损伤时，血小板释放的腺苷二磷酸（ADP） 可绕过VEGF通路，直接激活脉络膜内皮细胞增殖，导致治疗抵抗！
关键背景：
内皮细胞（EC）是血管生成的"指挥官"，VEGF是其经典激活信号。
临床困境：部分AMD患者即使持续抗VEGF治疗，脉络膜新生血管（CNV）仍进展。
图 1. 从 EL4 水提物中纯化内皮细胞（EC）促分裂原
2️⃣ 颠覆认知：ADP——从代谢废物到内皮细胞"激活剂"研究团队通过肿瘤细胞提取物筛选，意外发现ADP对脉络膜微血管内皮细胞的强效促增殖作用：
特异性激活：200μM ADP使牛脉络膜内皮细胞（BCEC）增殖率提升2.5倍；
组织选择性：ADP抑制大血管内皮（如主动脉），却刺激眼内微血管（脉络膜/视网膜）；
协同效应：与低剂量VEGF联用，促增殖效果翻倍；
科学突破点：此前ADP被视为内皮生长抑制剂，本研究首次揭示其在眼内微血管的"反派角色"。
图 2. ADP以剂量依赖性方式刺激牛脑微血管内皮细胞（BCEC）和牛视网膜内皮细胞（BREC）的生长
3️⃣ 作战地图：ADP如何指挥内皮细胞？P2Y1受体是ADP的"密谋基地"：
1. 精准锁定：单细胞测序显示，人脉络膜内皮细胞高表达P2RY1基因，与VEGFR2分布相似。
2. 信号劫持：
ADP结合P2Y1受体→5分钟内激活ERK磷酸化；
阻断P2Y1（MRS2179抑制剂）或敲减其基因→ADP促增殖效应消失。
3. 独立行动：VEGF抑制剂（阿昔替尼）对ADP通路无效，证实其为VEGF非依赖性途径。
内皮细胞的核心作用：脉络膜内皮细胞通过P2Y1受体将ADP代谢信号转化为增殖指令，成为血管异常生长的"执行者"。
图 3. ADP通过 P2Y1 嘌呤能受体，经 ERK1/2 磷酸化介导信号传导
小鼠脉络膜新生血管模型验证（图6）：
玻璃体注射200μM ADP → CNV面积扩大2.3倍；
1mM ADP仍促血管生成，但2mM效果下降（钟形剂量曲线）；
病理关联：血小板在损伤部位释放ADP，浓度可达毫摩尔级（接近实验剂量）。
临床警示：眼底出血或血栓形成的微环境中，血小板ADP大量释放，可能驱动抗VEGF治疗后的血管再生。
图 4. ADP在小鼠脉络膜新生血管（CNV）模型中刺激血管生成
ADP-P2Y1轴提供全新治疗策略：
诊断价值：检测患者眼内ADP水平或P2Y1表达，预测抗VEGF疗效。
治疗突破：
开发P2Y1受体拮抗剂（如MRS2500），阻断ADP促血管生成；
联合抗VEGF+抗ADP，封堵双逃生路径。
转化潜力：
抑制P2Y1 → 治疗AMD/糖尿病视网膜病变；
激活P2Y1 → 促进缺血性疾病的血管再生。
结语：这项研究揭示了内皮细胞的"双面人生"——既是血管稳态的守护者，也可在代谢物ADP驱动下成为病变帮凶。靶向ADP-P2Y1通路，有望为抗VEGF耐药患者点亮曙光！参考文献: PNAS 2025;122(4):e2418752122
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