李治海
PNAS | 抗VEGF疗法失效?科学家发现血管再生的“逃脱大师”:ADP
2025-7-11 20:08
阅读:274
导语:当抗VEGF药物在眼底战场奋力阻击新生血管时,一种名为ADP的“逃脱大师”却悄然激活了内皮细胞!科学家最新破译:血小板释放的普通代谢物,竟能指挥脉络膜内皮细胞绕过经典通路疯狂增殖,这或是30%患者治疗失效的元凶!

1️⃣ 耐药谜题:为何抗VEGF疗法对部分患者失效?

年龄相关性黄斑变性(AMD)是致盲的首要病因,抗VEGF药物虽革新了治疗,但30%患者响应不佳。本研究提出全新机制:当血管内皮损伤时,血小板释放的腺苷二磷酸(ADP) 可绕过VEGF通路,直接激活脉络膜内皮细胞增殖,导致治疗抵抗!

关键背景:

  • 内皮细胞(EC)是血管生成的"指挥官",VEGF是其经典激活信号。

  • 临床困境:部分AMD患者即使持续抗VEGF治疗,脉络膜新生血管(CNV)仍进展。

图 1. 从 EL4 水提物中纯化内皮细胞(EC)促分裂原

2️⃣ 颠覆认知:ADP——从代谢废物到内皮细胞"激活剂"

研究团队通过肿瘤细胞提取物筛选,意外发现ADP对脉络膜微血管内皮细胞的强效促增殖作用:

特异性激活:200μM ADP使牛脉络膜内皮细胞(BCEC)增殖率提升2.5倍;

组织选择性:ADP抑制大血管内皮(如主动脉),却刺激眼内微血管(脉络膜/视网膜);

协同效应:与低剂量VEGF联用,促增殖效果翻倍;

科学突破点:此前ADP被视为内皮生长抑制剂,本研究首次揭示其在眼内微血管的"反派角色"。

图 2. ADP以剂量依赖性方式刺激牛脑微血管内皮细胞(BCEC)和牛视网膜内皮细胞(BREC)的生长

3️⃣ 作战地图:ADP如何指挥内皮细胞?

P2Y1受体是ADP的"密谋基地"

1. 精准锁定:单细胞测序显示,人脉络膜内皮细胞高表达P2RY1基因,与VEGFR2分布相似。

2. 信号劫持

  • ADP结合P2Y1受体→5分钟内激活ERK磷酸化;

  • 阻断P2Y1(MRS2179抑制剂)或敲减其基因→ADP促增殖效应消失。

3. 独立行动:VEGF抑制剂(阿昔替尼)对ADP通路无效,证实其为VEGF非依赖性途径。

内皮细胞的核心作用脉络膜内皮细胞通过P2Y1受体将ADP代谢信号转化为增殖指令,成为血管异常生长的"执行者"。

图 3. ADP通过 P2Y1 嘌呤能受体,经 ERK1/2 磷酸化介导信号传导

4️⃣ 战场实况:ADP在体刺激血管增生

小鼠脉络膜新生血管模型验证(图6):

  • 玻璃体注射200μM ADP → CNV面积扩大2.3倍;

  • 1mM ADP仍促血管生成,但2mM效果下降(钟形剂量曲线);

  • 病理关联:血小板在损伤部位释放ADP,浓度可达毫摩尔级(接近实验剂量)。

临床警示:眼底出血或血栓形成的微环境中,血小板ADP大量释放,可能驱动抗VEGF治疗后的血管再生。

图 4. ADP在小鼠脉络膜新生血管(CNV)模型中刺激血管生成

5️⃣ 医学启示:双靶点治疗或成破局关键

ADP-P2Y1轴提供全新治疗策略

诊断价值:检测患者眼内ADP水平或P2Y1表达,预测抗VEGF疗效。

治疗突破

  • 开发P2Y1受体拮抗剂(如MRS2500),阻断ADP促血管生成;

  • 联合抗VEGF+抗ADP,封堵双逃生路径。

转化潜力

  • 抑制P2Y1 → 治疗AMD/糖尿病视网膜病变;

  • 激活P2Y1 → 促进缺血性疾病的血管再生。

结语这项研究揭示了内皮细胞的"双面人生"——既是血管稳态的守护者,也可在代谢物ADP驱动下成为病变帮凶。靶向ADP-P2Y1通路,有望为抗VEGF耐药患者点亮曙光!参考文献PNAS 2025;122(4):e2418752122

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