关键分子：肾上腺髓质素（Adrenomedullin, ADM）
肥胖人群与小鼠血浆ADM水平升高3-5倍;
主要来源：脂肪细胞（特异性敲除后血浆ADM不升高）;
协同因子：补体因子H（CFH）
作为ADM结合蛋白，增强其受体激活能力;
肥胖患者中CFH与BMI显著正相关。
图 1. 肾上腺髓质素和补体因子 H 血浆水平以及肾上腺髓质素对葡萄糖耐量的影响
2. 内皮细胞上的"锁钥陷阱"ADM受体：CALCRL/RAMP2复合体（内皮特异性高表达）
信号级联：ADM → 激活Gαs/PKA → 磷酸化PTP1B（S205位点）→ 去磷酸化胰岛素受体 → 阻断胰岛素信号
关键证据：
突变PTP1B的S205位点，完全阻断了ADM的抑制作用；
内皮特异性敲除Gαs或CALCRL，显著改善胰岛素敏感性。
图 2. 内皮细胞中 G 蛋白偶联受体或肾上腺髓质素受体缺失的 2 型糖尿病小鼠胰岛素敏感性增强
2️⃣ 内皮屏障：胰岛素作用的"生死开关"双重生理功能被抑制
1. 血管舒张障碍：
胰岛素无法激活eNOS → 减少NO生成 → 骨骼肌血流降低40%。
2. 跨内皮转运失效：
ADM抑制胰岛素内吞和跨细胞转运。
"内皮如同代谢高速公路的收费站，ADM强行关闭了胰岛素通行的闸门。"
图 3. 缺乏内皮降钙素受体样蛋白（CALCRL）或 Gs 蛋白的肥胖小鼠中，胰岛素诱导的血管效应增强3️⃣ 动物实验：逆转内皮抵抗=攻克糖尿病？基因干预的惊人效果
| 干预方式 | 肥胖小鼠效果 |
|---|---|
| 内皮敲除Gαs | 血糖耐受↑50%，胰岛素敏感性↑80% |
| 内皮敲除CALCRL | 骨骼肌血流↑2倍 |
| ADM受体拮抗剂治疗 | 5天快速改善糖耐量 |
颠覆性发现：仅靶向内皮细胞（非肝/肌/脂），即可逆转全身胰岛素抵抗！
图 4. 内皮细胞肾上腺髓质素信号传导缺失可改善肥胖型 2 型糖尿病小鼠的糖耐量4️⃣ 人类数据：肥胖患者的"ADM魔咒"
临床队列发现：
肥胖糖尿病患者：
血浆ADM水平：↑283%（vs 健康人）
CFH（ADM增效剂）：↑192%
ADM浓度与BMI的相关系数r=0.937（p<0.001）
残酷现实：脂肪细胞持续释放ADM → 内皮细胞接收“错误指令” → 全身陷入胰岛素抵抗泥潭。
5️⃣ 临床曙光：糖尿病治疗新靶点三大干预策略：
ADM受体拮抗剂：已证实短期显著改善糖耐量；
内皮PTP1B抑制剂：阻断S205磷酸化可恢复胰岛素信号；
脂肪靶向疗法：特异性沉默脂肪细胞ADM基因→血浆ADM↓76%。
专家展望：
“内皮细胞不再是沉默的旁观者，而是糖尿病治疗的新钥匙！”——通讯作者Stefan Offermanns
故事化总结：内皮细胞的"叛变"之旅
结束语：
"当我们苦苦追寻肌肉和脂肪中的抵抗之谜时，血管内皮早已在肥胖的浪潮中悄然举起信号红牌。解锁这道代谢屏障，或许是战胜糖尿病的关键一役！"参考文献：Cho et al., Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes. Science 387, 674–682 (2025)
转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来自李治海科学网博客。
链接地址：https://wap.sciencenet.cn/blog-3640335-1492776.html?mobile=1
收藏
