肺脏中存在两类关键巨噬细胞：肺泡巨噬细胞（AM） 和 间质巨噬细胞（IM）。AM的发育依赖肺泡上皮分泌的CSF2（GM-CSF），但IM如何从单核细胞分化而来？其微环境信号始终成谜。IM虽数量稀少，却肩负免疫调节、抑制炎症、维持组织稳态的重任。若发育受阻，肺部将面临什么危机？
比利时列日大学Thomas Marichal团队联合德国波恩大学Andreas Schlitzer，通过单细胞转录组+空间互作分析（NicheNet）发现：
肺血管内皮细胞（vWF⁺） 高表达 Tgfβ1，远超上皮/基质细胞；
IM高表达TGFβ受体（TgfβRII），尤其CD206⁺ IM亚群；
内皮TGFβ1 → IM受体信号轴，成为核心调控线索！
"内皮细胞是IM发育的'教官'，通过TGFβ1传递分化指令。"
图 1. 间质巨噬细胞（IM）发育过程中，预测存在内皮细胞 Tgfβ1 与肠化生 Tgfβ 受体的相互作用
🧪 实验验证：TGFβ1如何"雕刻"IM身份？团队构建 髓系特异性Tgfbr2基因敲除小鼠（Lyz2ᶜʳᵉ Tgfbr2ᶠˡ/ᶠˡ），发现：
✅ 体外实验内皮条件培养基（CM-Endo）可诱导单核细胞表达 IM核心标志物（MafB/Cx3cr1/Tmem119/C1q）；
添加TGFβ抑制剂 LY364947 或敲除Tgfbr2，IM标志物表达显著降低。
髓系Tgfbr2缺失 → IM数量减少30%，残留IM失去身份标志物；
单核细胞分化停滞 → CD64⁺未成熟单核细胞在血管周堆积；
内皮特异性Tgfβ1敲除（Cdh5ᶜʳᵉᴱᴿᵀ² Tgfb1ᶠˡ/ᶠˡ） 同样导致IM发育缺陷。
"内皮TGFβ1与单核细胞CSF1协同激活转录因子MafB，启动IM分化程序！"
图 2. 肺内皮细胞的 Tgfβ1 在 Csf1 培养的骨髓巨噬细胞（BM Mos）和骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）上触发核心间质巨噬细胞（IM）特征
🚦 分子机制："接力协作"决定细胞命运| 信号通路 | 作用 |
|---|---|
| CSF1 | 启动单核细胞Tgfbr2表达，奠定"信号接收基础" |
| 内皮TGFβ1 | 结合受体，激活MafB → 诱导Cx3cr1/Tmem119等IM身份基因 |
| MafB | 反向增强Tgfbr2表达，形成正反馈 |
若阻断任一环节（如敲除MafB），IM分化链断裂，细胞滞留于"半成品"状态！
图 3. 在间质巨噬细胞（IM）中 MafB 依赖性通路与 Tgfβ 受体依赖性通路的相互调控
🗺️ 空间定位：内皮细胞是IM的"训练基地"CODEX多重成像技术揭示惊人空间规律：
正常肺中：单核细胞沿 vWF⁺内皮 迁移，分化为IM并定植组织；
Tgfbr2缺失时：单核细胞 滞留血管外膜（adventitial cuff），无法迁移至间质；
内皮-单核细胞互作评分下降50%，IM-内皮接触同步减少！
"内皮不仅是信号源，更为IM前体提供'导航坐标'，引导其抵达正确岗位！"
图 4. 单核细胞和间质巨噬细胞（IM）中的 Tgfβ 受体信号传导调控生态位占据及与肺结构细胞的相互作用
⚠️ 致命后果：缺失内皮-IM轴，肺部"未老先衰"髓系Tgfbr2缺失小鼠仅6月龄即出现 典型肺衰老表型：
功能异常：肺顺应性↑、弹性↓（类似18月龄老肺）；
结构破坏：肺泡扩张（气肿样变）、胶原沉积↑、弹力蛋白↓；
免疫失调：抗炎因子IL-10↓，促纤维化因子活跃；
组织病理：血管周炎性细胞浸润，CD68⁺细胞聚集。
机制解读：IM失去TGFβ信号后→
无法抑制成纤维细胞活化 → 胶原过度沉积；
免疫调节功能塌陷 → 微环境稳态失衡；
血管-上皮屏障支持减弱 → 结构塌陷。
图 5. 间质巨噬细胞（IM）内源性 Tgfbr2 缺失引发与年龄相关的肺功能、结构和免疫异常
💎 核心结论：内皮-IM轴——肺部青春的守护者内皮主导：vWF⁺血管内皮通过TGFβ1指令单核细胞向IM分化；
协同信号：CSF1启动+TGFβ1强化+MafB反馈，构成精准调控链；
空间导航：内皮引导IM前体迁移至功能位点；
抗衰核心：该轴缺失直接导致肺纤维化/气肿样变，加速衰老！
"这项研究改写了教科书——内皮细胞不仅是血管构建者，更是免疫细胞命运的'教官'！"
*本文基于Peng et al, Sci Immunol 2025编译，学术细节可参考原文DOI: 10.1126/sciimmunol.adr4977*
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