2023青年绿碳科学大会于2023年11月11日至12日在青岛市召开。中国工程院院士、北京化工大学校长、Green Carbon名誉主编谭天伟教授出席大会开幕式并作题为“数字细胞-全基因组细胞工厂构建模型和应用”的主旨报告。
数字细胞-全基因组细胞工厂构建模型和应用
研究背景
合成生物学是一个多学科交叉的重要领域，采用工程化设计理念，对生命体进行有目标的设计、改造、重新合成，许多需要植物提取的活性成分，都可以通过合成生物制造的方式实现，一个数千平米的发酵车间就可以代替几十万亩土地，因此合成生物学促成了生产模式的变革，合成生物制造是生物经济的重要发展方向。
如何设计出高效的细胞工厂和高效酶是合成生物制造的首要任务。目前主要采用设计-构建-测试-学习的一轮一轮迭代研发方式，采用基于代谢途径的数字化细胞工厂直接优化非常关键，可以解决很多细胞工厂理性构建中的问题。
报告内容
在报告中，谭院士介绍了在全基因组细胞工厂模型构建方面的成果，并举例说明了这一先进模型的应用前景。
代谢数据库提供了代谢网络中包括生化反应、催化反应的酶、途径和代谢化合物四个方面的基本信息，是设计数字化细胞工厂的前提。当代谢网络模型中的反应、基因和代谢物可以覆盖到基因组所注释的全部代谢途径时，就称为全基因组代谢网络模型。然而，已有的针对大肠杆菌、酿酒酵母、枯草杆菌等模式菌株的代谢网络数据模型有很多，但仍不够完善。已有的用于分析代谢网络模型的基于流量的代谢分析优化算法也存在不精确、跟实际差距较大的问题。不仅如此，我国代谢数据库和网络模型的发展相对较晚，主要采用“拿来主义”，但随着地缘政治发展，发展自己的代谢数据库变得越来越重要。为此，谭院士组织研究团队，开展全基因组细胞工厂代谢网络模型MST1.0及更高版本2.0的构建。
在最初开发的平台MST1.0版本里，主要包含常见的大肠杆菌、酿酒酵母、谷氨酸棒杆菌、毕赤酵母等模式菌株的全基因组代谢网络模型，能够进行代谢通量的计算。随后发展到MST2.0版本，又增加了解脂耶氏酵母和枯草芽孢杆菌两种菌株的网络模型，并且实现了模型的修正，即增加了模块化和区室化分析，实现Kcat值的预测与酶的约束条件添加，实现物质浓度动态变化可视化等等。
全基因组代谢模型可用性
以葡萄糖为唯一碳源生产柠檬酸或以甘油生产赤藓糖醇为例，对构建的解脂酵母的全基因组代谢模型进行了验证，发现计算模拟的代谢路径与文献报道一致，证明了模型是可用的。
模块化和区室化
主要根据KEGG数据库中代谢路径的分类将模型中的所有反应分为不同模块；对催化每一个代谢反应的酶根据线粒体、内质网、高尔基体、过氧化物酶体，细胞质等作用位点进行物理分区，并在不同分区代谢网络之间添加运输反应和交换反应。
酶约束
构建一种通用的对酶的动力学参数进行预测的深度学习模型，预测的结果与实验值高度吻合，该模型不仅能够对野生型酶进行预测，同时也可以预测突变体的酶动力学参数。基于预测的Kcat数据添加酶约束条件，就可以用于指导细胞工厂有效代谢途径的设计和构建。
代谢分析优化算法构建
采用数学图论中的最大流最小割算法（Opthandle），即沿着最大的流量去走，并精准预测卡脖子的反应步骤。以生产α-氨基己二酸为例，利用这一算法，确定了需要强化上调和下调的反应步骤，指导构建了重组菌株，使目标产物的产量提高13倍。
可视化
基于Web的代谢网络可视化构建，可以展示动态流量变化。
目前，MST2.0平台集成多个功能，且已经获得批准，正在多个微生物体系中对十几个产品进行预测。例如，利用谷氨酸棒杆菌合成原儿茶酸、利用谷氨酸棒杆菌生产 N-乙酰氨基葡萄糖、利用大肠杆菌生产1,3-丙二醇等。
总结与展望
全基因组细胞工厂代谢网络模型MST2.0可以应用于多种微生物体系的代谢途径和通量预测，指导代谢途径的理性设计，具有很好的通用性和准确性。下一步，将继续添加转录因子、调控因子等因素，推进MST3.0版本的开发与应用。
专家简介
谭天伟，中国工程院院士，北京化工大学校长，Green Carbon名誉主编。长期致力于从非粮生物质资源出发制备液体燃料及重要化学品，为降低能源结构中化石资源比例及CO₂减排提供技术支撑。作为项目负责人先后承担了国家攻关项目、863项目、国家自然科学重点基金项目和973项目、部委级项目等；累计发表SCI论文200多篇，EI论文230多篇。以第一获奖人获得国家技术发明二等奖2项，省部级一等奖5项，二等奖5项；获得何梁何利科学与技术创新奖，谈家桢生命科学奖，亚洲青年生物技术杰出贡献奖等多项荣誉。
原文链接
谭天伟院士与Green Carbon | 数字细胞-全基因组细胞工厂构建模型和应用
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