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🧬 导读本文解读的是发表于 Antibody Therapeutics 杂志的一篇最新综述： “CAR NK cell therapy for solid tumors: potential and challenges”，由 Yanlin Yu 和 Mitchell Ho 撰写，其中 Mitchell Ho 教授同时担任该杂志的主编。
Antibody Therapeutics 是牛津大学出版社出版的国际学术期刊 （IF=4.5），华人抗体协会会刊，专注于抗体药物与免疫治疗领域的最新研究进展，涵盖抗体工程、免疫检查点、ADC、CAR-T 等多个前沿方向。该期刊近年来发表了多篇高质量综述与原创研究，是抗体研究与转化医学领域的重要学术平台。
CAR-NK 细胞： 下一代抗癌利器？
为什么大家都在关注CAR-NK?
免疫治疗改变了癌症治疗的格局。从CAR-T细胞疗法横扫血液肿瘤开始，科学家们就梦想着能把这种“定向杀手”搬到实体瘤上。但CAR-T疗法在实体瘤中屡屡受阻——毒副作用强、渗透力差、成本高、疗效有限。而CAR-NK（嵌合抗原受体修饰的自然杀伤细胞）正在成为新的希望。它兼具天然杀伤力、安全性高、可“现货”制备（off-the-shelf）等优势，被认为是CAR-T之后最有潜力的细胞治疗平台。
Figure 1. Schematic overview of activating and inhibitory signaling pathways in natural killer (NK) cells.
CAR-NK 从哪里来？
不同于依赖病人自体T细胞的CAR-T疗法，CAR-NK细胞可来源广泛：
外周血（PB-NK）
脐带血（UCB-NK）
诱导多能干细胞（iPSC-NK）
NK细胞系（如NK-92）
这种多样的来源让CAR-NK有望实现规模化量产，为“即用型细胞药物”铺平道路。
Figure 2. CAR NK cells can be derived from different NK-cell sources. Each one presents its own advantages and disadvantages.
CAR-NK的设计有何不同？Figure 3. Structure of engineered NK cells (CAR NK) for solid tumor therapy.
CAR-NK的热门靶点目前多个靶点进入临床或前临床阶段，包括：
HER2：正在进行针对复发性胶质母细胞瘤的CAR-NK I期临床（NCT03383978），耐受良好；
GPC3、B7-H3、Mesothelin、CD70：广泛存在于肝癌、胰腺癌、卵巢癌等实体瘤；
ROBO1、IL13Rα2：在脑瘤、神经母细胞瘤中展现潜力。
Yu和Ho在文中总结了六大瓶颈（见图4）：
肿瘤异质性：一个瘤子，多种抗原，单一靶点难清除。解决方案：多靶点或双CAR设计、CRISPR调控增强NK活性。
迁移与浸润受限：CAR-NK难以穿透实体瘤屏障。策略：在CAR-NK上增加趋化因子受体（如CXCR3、CCR5）或结合放疗/病毒疗法改善渗透。
免疫抑制微环境：低氧、酸性、抑制细胞（Treg、MDSC）共同削弱NK活性。研究方向：利用小分子药物或抗体调节TME，提高NK耐受性。
抗原选择与脱靶风险：寻找“只在肿瘤上”的抗原仍是最大挑战。 AI辅助筛选、引入“安全开关”（如iCasp9、SynNotch系统）成为趋势。
持续性与扩增不足:CAR-NK在体内易疲劳、短命。通过IL-15/IL-21工程化或代谢重编程提升存活力。
制造复杂与安全隐患: 病毒转导有致瘤风险。非病毒方法（Sleeping Beauty、piggyBac、TcBuster等）正在崛起。
Figure 4. The challenges CAR NK cell therapy faces and strategies to overcome in solid tumor therapy
未来展望
CAR-NK疗法仍处于早期临床阶段（I/II期），但前景可期。✅ 无严重CRS或神经毒性✅ 脱靶少，安全性优于CAR-T❗ 尚未观察到显著的肿瘤完全缓解，需要进一步优化。
未来方向包括：
与其他免疫疗法联合（ICB、靶向药、放疗）
利用AI与多组学优化靶点选择
发展非病毒、低成本制造平台
打造真正可商用的“即用型免疫细胞药”
CAR-NK小结
CAR-NK细胞是继CAR-T之后最具潜力的“第二代免疫武器”。它代表了安全性、通用性与创新性的平衡点，或将成为对抗实体瘤的新曙光。正如作者在结论中所说：“CAR-NK细胞疗法的成功，将取决于科研、临床与产业的跨界协作。虽然挑战重重，但未来充满希望。”
如果你关注细胞免疫疗法、CAR技术或抗体药物前沿，这篇综述不容错过👇📖原文链接：点击下方“阅读原文”
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