第一作者：康焱
通信联系人：喻青松，张国超
单位：北京化工大学
文章重要内容
北京化工大学喻青松教授团队联合中日友好医院张国超副主任医师设计并开发了一种基于壳聚糖的新型双响应递送系统(CsB)，用于递送具有ROS响应特性的藤黄酸(GA)前药(GB)。纳米前药利用肿瘤微环境中高浓度的GSH和ROS实现精准药物释放，进一步通过NQO-1底物β-Lapachone显著提高ROS水平，从而加速GB向活性药物GA的转化。GA通过抑制HSP90表达，增强细胞凋亡、降低耐药性并抑制肿瘤血管生成，可显著改善腹腔热灌注治疗的疗效和安全性。本研究为结直肠癌腹膜转移的精准治疗提供了新的策略，并为未来临床应用奠定了理论和实验基础。
文章背景
结直肠癌腹膜转移(PM)作为仅次于肝转移的第二常见转移形式，约7%-9%的结直肠癌患者受其影响。细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗(CRS-HIPEC)是目前临床治疗PM的核心策略，通过高温增强化疗药物渗透及细胞毒性，显著改善了患者的生存预后。然而，HIPEC治疗中热效应可能激活肿瘤细胞HSP90蛋白，通过与Bcl-2、APAF-1及VEGF协同形成抗凋亡通路，导致治疗耐药性产生。近年来，藤黄酸(GA)因其多靶点抗肿瘤特性备受关注。研究表明，GA不仅能通过调控Cyclin B/CDK1诱导G2/M期阻滞和程序性死亡，还可特异性抑制HSP90表达——通过破坏HSP90与HSF1/HSF2的相互作用，阻断VEGF介导的抗凋亡复合体形成，从而逆转肿瘤细胞凋亡抵抗。在乳腺癌、肝癌等模型中，GA联合治疗已展现协同增效作用，提示其与HIPEC联用可能成为突破PM治疗瓶颈的新方向，特别是针对HSP90介导的耐药机制具有重要转化价值。
文章概述
北京化工大学喻青松教授团队开发了一种基于壳聚糖的GSH/ROS双响应纳米递送系统(CsB)，用于增强藤黄酸前药(GB)的腹腔热灌注治疗效果(图1)。该载体以带正电的壳聚糖为亲水段，二硫键连接烷基-苯环构成疏水核心，通过疏水作用包裹GB。壳聚糖的粘膜粘附性可延长药物在腹腔肿瘤部位的滞留时间，而双响应机制(肿瘤微环境高GSH/ROS)精准触发药物释放，提升肿瘤选择性。为强化疗效，体系中共同负载β-Lapachone，该分子通过肿瘤高表达的NQO-1酶触发氧化应激循环，大量释放ROS：一方面诱导DNA损伤及S期阻滞，另一方面加速GB转化为活性成分GA，协同增强凋亡效应。GA通过抑制HSP90表达，有效阻断VEGF-Bcl2/APAF1抗凋亡通路，降低肿瘤耐药性并抑制血管新生。该双药协同策略通过时空精准的药物激活与多靶点干预，显著提升HIPEC治疗的安全性和抗肿瘤效能。
图1 纳米药物的组装结构与制备方法，以及腹膜循环热灌注示意图。
研究团队采用CLSM和流式细胞仪分析CT26细胞在不同温度下对尼罗红标记纳米颗粒(CsB@Nile Red)的摄取。如图2a所示，25℃时细胞摄取量随时间递增，而40℃下的摄取量显著高于25℃组；流式定量分析结果如图2b，进一步证实温度对摄取行为的影响。这表明腹腔热灌注治疗可通过升温促进肿瘤细胞对纳米药物的高效摄取，从而加速药效发挥。为评估β-Lapachone(β-Lap)对GB前药的增效机制，研究团队通过细胞毒性实验和活死染色验证了双药协同效应。细胞毒性实验如图(2c~2f)所示，在37℃条件下，负载GB的CsB@G、负载β-Lap的CsB@L及双载药CsB@GL均对CT26细胞呈浓度依赖性杀伤，其IC50分别为32.16 μM、13.07 μM和3.49 μM，联合用药组的细胞毒性显著优于单药组。活死染色结果如图2g所示，GB和β-Lap联合给药对CT26细胞的杀伤作用显著优于单独GB和β-Lap纳米粒子组，与细胞毒性实验结果相符。表明双药协同机制显著提升抗肿瘤疗效。
为评估腹腔热灌注温度对纳米前药肿瘤渗透的影响，研究团队对比了游离Nile Red与CsB@Nile Red在肿瘤组织中的渗透差异。结果如图3a所示，壳聚糖载体的粘附性和阳离子特性使CsB@Nile Red渗透性优于游离组，而40℃热灌注组的肿瘤穿透效果显著优于25℃组，这表明升温可增强纳米药物瘤内渗透能力。随后以雌性BALB/c小鼠腹腔原位接种CT26结肠癌细胞，考察纳米药物在小鼠体内的抗肿瘤效果。循环热灌注装置如图3b所示。小动物活体成像设备记录肿瘤生长变化情况如图3c，肿瘤荧光定量如图3d所示，小鼠生存周期如图3e所示。CsB@L组虽然对于肿瘤生长具有一定的抑制作用，但对于动物生存期无明显影响(Control组Median Survival = 22天；CsB@L组Median Survival = 20天)。相比之下，CsB@G组肿瘤得到明显抑制，小鼠的生存期也明显延长(Median Survival = 29天)。值得一提的是，CsB@GL组治疗效果最为显著，肿瘤生长获得明显抑制，甚至有两只小鼠在第19天时肿瘤完全消退. 小鼠生存期的显著延长(Median Survival > 37天)也进一步证实这一结论。在获得较为优异的抗肿瘤性能的同时，荷瘤动物稳定的体重（图3f）进一步表明了纳米前药热灌注治疗策略的安全性。
本研究开发的双响应递送系统为腹腔热灌注治疗提供了一种创新策略，为进一步提高腹膜转移癌症的治疗效果提供了重要的实验依据和理论支持。
本文为“高分子优秀青年学者”专题特约稿件，上述工作即将以研究论文形式在《高分子学报》2025年第6期印刷出版。论文第一作者为康焱，通讯作者为北京化工大学喻青松教授和中日友好医院张国超副主任医师。
引用本文：
康焱, 李建霖, 甘志华, 张国超, 喻青松.新型氧化/还原双响应递送系统在结直肠癌腹膜转移热灌注化疗中的应用.高分子学报, doi: 10.11777/j.issn1000-3304.2024.24320Kang, Y.; Li, J. L.; Gan, Z. H.; Zhang, G. C.; Yu, Q. S.Glutathione/reactive oxygen species dual-responsive drug delivery system for enhancing hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in colorectal cancer peritoneal metastases.Acta Polymerica Sinica, doi: 10.11777/j.issn1000-3304.2024.24320CSTR: 32057.14.GFZXB.2025.7353
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