第一作者：赵肖梅

通信联系人：刘鹏

单位：兰州大学

文章创新点

     本文介绍了一种pH响应两亲性共聚前药自递送系统，用于化疗/铁死亡联合治疗。通过简单缩聚反应，合成得到两亲性共聚前药，二茂铁和阿霉素(DOX)作为聚合单元嵌入到共聚前药骨架中，具有高药物含量。两亲性共聚前药通过自组装法得到以疏水药物为核心，PEG为外部亲水刷的纳米粒子，具有良好的稳定性并降低了药物的提前漏释。与游离DOX相比，共聚纳米粒子表示出增强的抗肿瘤疗效，联合指数CI为0.88，成功实现化疗/铁死亡联合治疗。这为设计具有高药物含量、精准可控的药物释放行为、增强抗肿瘤功效的联合治疗纳米制剂提供新的见解。

文章背景

     聚前药药物自递送因其高药物含量，低药物渗漏的特性，成为化疗领域研究热点。然而，由于肿瘤的高度异质性、复杂性以及耐药性，单一化疗难以满足临床治疗需求。近年来，铁死亡(Ferroptosis)作为一种新型细胞死亡方式广受关注，联合化疗与铁死亡治疗，可以通过不同死亡机制有效提高抗肿瘤疗效。

文章概述

基于上述背景，兰州大学化学化工学院刘鹏教授课题组采用简单的缩聚反应，设计合成了一种含二茂铁和阿霉素pH响应两亲性共聚前药，以实现化疗/铁死亡联合治疗。两亲共聚前药具有高药物含量(DOX含量高达66.5%，Fc(CHO)₂含量为13.6%)，可以通过自组装形成以药物为核心，PEG为外部亲水刷的纳米粒子。纳米粒子通过内吞作用进入肿瘤细胞后，在酸性环境作用下，共聚前药发生降解，得到DOX和Fc(CHO)₂，DOX进入细胞核发挥化疗效果，而Fc(CHO)₂可以催化芬顿反应将H₂O₂转化为高毒性的·OH，引发铁死亡。(图1)

图1 两亲性共聚前药的合成以及作用机制示意图

文章表征了两亲性共聚前药的结构以及自组装得到纳米粒子的稳定性(图2)。通过核磁波谱(图2A)证实共聚前药的成功合成，并计算得到其聚合度(DP)为11.3，数均分子量(M_n)为1.96×10⁴g/mol。采用动态光散射(DLS)技术对所得到的纳米粒子进行表征，测得其平均流体动力学粒径(D_h)约为135 nm，且粒径分布较窄(图2B)。在PBS溶液中培养7天，D_h略有增大，具有良好的稳定性(图2C)。

图2 (A) 两亲性共聚前药的核磁谱图(DMSO-d₆, 20℃); 共聚前药纳米粒子的流体力学粒径分布图(B) 与pH=7.4的PBS缓冲溶液处理不同时间后的流体力学粒径分布图(C)

 文章评估了共聚前药纳米粒子催化芬顿反应能力以及体外模拟DOX释放情况(图3)。纳米粒子在在含H₂O₂酸性介质中，可以氧化降解亚甲基蓝(MB)，具有催化芬顿反应的能力，且其催化活性随着H₂O₂浓度的增加而增强(图3A)。其在pH=5.0的缓冲溶液(模拟肿瘤细胞内微酸环境)中培养56 h，DOX的累积释放量可以达到72.7%，而在生理条件(pH=7.4)下药物的提前泄漏仅为6.2%(图3B)，有效降低了DOX在正常生理条件下的提前渗漏，从而减少DOX的全身毒副作用，纳米粒子降解路线示意图如图3(C)所示。

图3 共聚前药纳米粒子(A) 氧化降解MB紫外-可见吸收谱图; (B) 体外模拟药物释放情况图; (C) 酸刺激降解路线示意图

本文还探究了共聚前药纳米粒子的细胞摄取情况以及抗肿瘤活性(图4)。共聚前药纳米粒子通过内吞作用进入HepG2细胞，受酸性肿瘤细胞环境刺激降解，成功释放DOX，并且药物最终积聚在细胞核中(图4A)。共聚前药纳米粒子呈现出浓度依赖性的细胞毒性(图4B)，通过Chou-Talalay方程计算联合指数(CI)，其IC₅₀为8.25 μg/mL，低于DOX的IC₅₀值(10.61 μg/mL)，显示出增强的抗肿瘤疗效。游离的Fc(CHO)₂对HepG2细胞并未表现出明显的细胞毒性(图4C)，当用药浓度为IC₅₀浓度时，纳米粒子的CI为0.88，表明具有协同作用，证明所合成的纳米粒子成功实现了化疗与铁死亡的联合治疗。

图4 (A) HepG2细胞与共聚前药纳米粒子(15 μg/mL)共同培养48 h的荧光显微镜图像: (a) DAPI染色, (b) DOX, (c) 为(a)、(b) 叠加; (B) 共聚前药纳米粒子和DOX·HCl分别与HepG2细胞共培养48 h细胞存活率（*P<0.05）以及 (C) Fc(CHO)₂与 HepG2细胞共培养48 h细胞存活率图。

       该工作即将以研究论文形式在Chinese Journal of Polymer Science印刷出版。赵肖梅博士研究生是该论文的第一作者，刘鹏教授为通信联系人。

原文信息：

Chinese J. Polym. Sci. 2025, 43, 730-737

doi.org/10.1007/s10118-025-3316-8