作者：Yan Zhang , Wenxuan Fan , Fei Su , Xiaoling Zhang , Yunyi Du , Weiling Li , Yangjun Gao , Wenqing Hu , Jun Zhao
DOI：10.1080/21645515.2025.2459458
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研究背景
HER2作为食管胃结合部癌（GEJC）及胃癌（GC）的重要治疗靶点，其靶向治疗（如曲妥珠单抗）在初期展现出显著的临床疗效。然而，随着治疗的持续，HER2耐药问题逐渐凸显，成为制约长期疗效的关键因素。本文旨在系统分析HER2阳性GC/GEJC患者中HER2耐药的分子机制，并评估新型治疗策略在克服耐药方面的潜力。
主要研究内容与发现
1.HER2受体结构与功能异常：
基因突变：HER2基因的S310F、V777L等点突变导致受体构象改变，阻碍靶向药物结合，进而引发耐药；
表达调控：HER2基因扩增或过表达水平的动态变化，以及受体降解或内化速率的改变，均影响靶向治疗的敏感性。
2.下游信号通路持续激活：
PI3K/AKT/mTOR通路：PTEN基因缺失或突变导致该通路异常激活，促进肿瘤细胞增殖和存活，形成耐药；
MAPK/ERK通路：Src和YES1激酶的激活以及Ras基因突变，维持该通路持续活化，绕过HER2阻断效应。
3. 替代信号通路补偿激活：
受体酪氨酸激酶（RTKs）：EGFR、MET、HER3等RTKs在HER2抑制时补偿性激活，通过异源二聚体形成维持下游信号传导；
旁路信号：FGFR、IGF1R等旁路信号通路的激活，为肿瘤细胞提供替代增殖和存活信号。
4. 肿瘤微环境（TME）免疫逃逸：
免疫抑制细胞：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性T细胞（Tregs）等免疫抑制细胞的浸润，削弱抗肿瘤免疫应答；
细胞因子与趋化因子：TME中免疫抑制性细胞因子（如TGF-β、IL-10）和趋化因子的分泌，促进肿瘤细胞逃避免疫监视。
5. 表观遗传与代谢重编程：
表观遗传修饰：DNA甲基化、组蛋白乙酰化等表观遗传改变，影响HER2及相关信号通路基因的表达；
代谢异质性：肿瘤细胞代谢重编程，如谷氨酰胺代谢增强，促进耐药细胞亚群的存活和增殖。
6. 新型治疗策略探索：
抗体药物偶联物（ADCs）：如T-DXd（DS-8201）和RC-48，通过精准靶向HER2阳性肿瘤细胞，释放细胞毒性药物，克服传统靶向药物的耐药问题；
联合疗法：HER2靶向药物与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联合使用，增强抗肿瘤免疫应答，逆转耐药；
双特异性抗体：如ZW25和KN026，同时靶向HER2的不同表位，增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应；探索新靶点药物，如HER3、AXL抑制剂；实施个体化治疗，基于基因检测和生物标志物分析制定方案；利用新型药物递送系统，如纳米颗粒提高药物靶向性。这些策略为克服耐药性、提高疗效提供了新方向。
学术贡献
这篇文章在HER2阳性GC/GEJC耐药机制及替代策略方面展现出显著创新性：
1. 机制深度解析：
本文系统总结了HER2阳性GC/GEJC中HER2耐药的分子机制，包括受体水平、信号通路、免疫微环境及表观遗传等多个层面，为理解耐药现象提供了全面的理论框架；
2. 新型疗法评估：
通过综述近期临床试验数据，评估了ADCs、联合疗法及双特异性抗体等新型治疗策略在克服HER2耐药方面的有效性和安全性，为临床治疗提供了新的思路和策略；
3. 探索前沿技术：
提出了针对HER2耐药机制的未来研究方向，包括开发新型HER2靶向药物、优化联合治疗方案、探索表观遗传调控及免疫治疗的新途径，探讨了基因治疗、细胞治疗及纳米药物递送系统等精准医疗手段在耐药逆转中的应用潜力。
结论
HER2阳性GC/GEJC的HER2靶向治疗耐药机制复杂多样，涉及受体结构异常、下游信号通路持续激活、替代信号通路补偿激活、TME免疫逃逸及表观遗传与代谢重编程等多个方面。ADCs、联合疗法及双特异性抗体等新型治疗策略在克服耐药方面展现出巨大潜力。未来的研究应进一步深入探索耐药机制，优化治疗方案，以实现更加个性化和精准化HER2阳性GC/GEJC的治疗。
作者简介
赵军教授
赵军教授，医学博士，主任医师，硕士生导师，山西省长治市人民医院肿瘤内科主任，肿瘤中心执行主任，曾在哈佛大学医学院短期访问，日本癌研有明医院研修。
作为学科带头人，赵军教授领导长治市人民医院肿瘤内科近年发表SCI文章30余篇、主持及参与10余项省市级课题、主编多项著作。
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