近日，《表型组学（英文）》（Phenomics）在线发表了复旦大学附属中山医院范虹教授和姚光宇主治医师题为“Retinol-driven gene signatures predict lung adenocarcinoma outcomes and highlight PAICS as a therapeutic opportunity”的研究文章。

    该研究通过整合多组学数据，揭示了视黄醇代谢在肺腺癌中的关键作用，并构建了新型预后模型，同时鉴定出潜在治疗靶点PAICS。

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论文DOI链接：

https://doi.org/10.1007/s43657-025-00223-y

论文引用格式：

Shan, G., Pan, B., Zhang, Y. et al. Retinol-driven Gene Signatures Predict Lung Adenocarcinoma Outcomes and Highlight PAICS as a Therapeutic Opportunity. Phenomics (2025). https://doi.org/10.1007/s43657-025-00223-y

研究背景

    肺癌是一种极具侵袭性且高度流行的疾病，在所有恶性肿瘤中，其发病率和死亡率均位居首位。在肺癌的各种病理类型中，约85%为非小细胞肺癌（NSCLC），其中肺腺癌（LUAD）是最常见的亚型。目前，LUAD患者的标准治疗方案包括手术、化疗、靶向治疗和免疫治疗。然而，LUAD患者的预后仍不理想，总体五年生存率低于30%。鉴于LUAD患者存在高度的生物学异质性和药物疗效的差异性，在临床实践中鉴定出可靠的预测生物标志物并采用精准医疗方法对于改善临床结局至关重要。

    视黄醇是维生素A的一种形式，在视觉、免疫功能以及细胞生长和分化等多种生理功能中发挥着关键作用。其生物活性代谢物视黄酸通过与核转录因子——视黄酸受体和维甲酸X受体结合而发挥作用，这些受体识别特定的DNA序列以激活或抑制靶基因的表达。这一调控过程涉及细胞增殖、分化和凋亡。先前的研究表明，视黄醇代谢失调与包括肺癌在内的恶性肿瘤的发生和进展有关。因此，深入研究参与视黄醇代谢的基因并阐明其作用机制，可能为LUAD的治疗提供理论支持和潜在的临床应用。

核心发现

    1.视黄醇代谢分型与预后关联

    研究团队基于TCGA数据库，筛选出9个视黄醇代谢相关基因（如BCO1、ALDH1A1等），将419例肺腺癌患者分为两个亚型（Cluster 1和Cluster 2）。Cluster 1患者生存期显著更短，且具有更高的肿瘤突变负荷，而Cluster 2则表现出更强的免疫细胞浸润和更好的免疫治疗响应潜力。

图1 基于视黄醇代谢通路的患者分型

    2. 七基因预后模型

    通过差异分析，团队构建了一个包含7个基因（如SFTPB、PLK1等）的预后风险模型。该模型在TCGA和4个独立GEO队列中验证有效，高风险患者生存率显著降低，且对吉非替尼、厄洛替尼等靶向药物更敏感。

图2 视黄醇通路相关的基因预后模型和外部数据验证

    3. PAICS：肿瘤进展的“推手”

    结合基因依赖评分和单细胞测序数据，研究锁定PAICS（嘌呤合成关键酶）为潜在治疗靶点。实验证实，PAICS在肺腺癌细胞中高表达，敲低其表达可显著抑制肿瘤增殖、迁移和侵袭能力。

图3 PAICS促进肺腺癌细胞增殖和迁移

研究结论

    该研究通过视黄醇代谢相关基因将肺腺癌患者分为两个亚型，构建了七基因预后模型，精准预测患者生存率。研究发现PAICS在肿瘤进展中起关键作用，敲低其表达可抑制肿瘤增殖和迁移，提示PAICS作为潜在治疗靶点，为肺腺癌的精准治疗提供了新方向。

    复旦大学附属中山医院姚光宇主治医师和范虹教授为本文共同通讯作者，单光耀博士、潘斌阳博士和张永星副主任医师为共同第一作者。

Abstract

Retinol, a pivotal regulator of cellular growth and apoptosis, has garnered substantial attention for its intricate involvement in cancer development. To explore Vitamin A's impact on lung adenocarcinoma (LUAD), we utilized comprehensive datasets from The Cancer Genome Atlas (TCGA) and Gene Expression Omnibus (GEO) to dissect the intricate role of retinol in cancer progression. The unsupervised clustering analysis, grounded on retinol metabolism gene sets, divided patients into two distinct clusters, with cluster 1 exhibiting significantly inferior survival outcomes. Through differential analysis, we uncovered 349 differentially mutated and 394 differentially expressed genes between these clusters. Leveraging these discoveries, we built a seven-gene signature model that precisely predicted poorer survival for patients with a higher risk score, which was subsequently validated in four independent GEO cohorts, demonstrating its robustness and reliability. Our drug sensitivity analysis further revealed that high-risk patients were more susceptible to gefitinib and erlotinib. Notably, leveraging gene dependency scores and RNA-seq data from LUAD cell lines, we identified Phosphoribosylaminoimidazole Carboxylase And Phosphoribosylaminoimidazolesuccinocarboxamide Synthase (PAICS) as a potential therapeutic target. Single-RNA sequencing confirmed PAICS's predominant expression in cancer cells, and functional assays underscored its oncogenic role in promoting cell proliferation, migration, and invasion. These novel findings offer profound insights into potential therapeutic avenues for LUAD patients with poor prognoses, paving the way for future research endeavors.

作者简介

通讯作者

范虹 教授

医学博士，主任医师，博士研究生导师

复旦大学附属中山医院胸外科副主任

复旦大学附属中山医院厦门医院 副院长、胸外科执行主任

复旦大学工研院双聘研究员

美国哈佛医学院麻省总院research fellow

厦门市拔尖人才计划

厦门市高层次人才、胸外科学学科带头人

海峡两岸医药卫生交流协会胸外科专业委员会常务委员

上海市医师协会胸外科医师分会第二届委员会委员

上海市医学会胸外科专科分会第三届委员会委员

厦门市医学会外科学分会第七届委员会副主任委员

厦门市医学会胸外科分会第五届委员会副主任委员

上海中西医结合学会胸外科专业委员会委员

中国研究型医院学会胸外科学专业委员会委员

通讯作者

姚光宇 主治医师

医学博士

复旦大学附属中山医院胸外科主治医师

中华医学会杂志社主办第三届“肺凡新生”优秀病例展演全国总决赛第一名

日本胸外科学会Asian Travelling Fellowship

上海市优秀毕业生

复旦大学优秀住院医师

第一作者

单光耀

复旦大学附属中山医院胸外科博士生

曾获评硕士生和博士生国家奖学金、复旦大学优秀学生称号

主要研究方向为肿瘤细胞命运和肿瘤代谢