研究背景

硒是人体必需的微量营养素，其通过合成含硒半胱氨酸的硒蛋白，在抗氧化防御、甲状腺激素代谢、DNA合成及内质网应激反应中发挥核心作用。孕期硒需求增加 (成人推荐摄入量为60 µg/天，孕妇推荐摄入量为65 µg/天)，但在不同地区，硒摄入量差异显著 (7-900 µg/天)。并且此前研究发现，在硒摄入量较低 (低于45 µg/天) 的国家，证实硒浓度与妊娠障碍，如低胎盘氧化应激增加和不良妊娠结局之间存在联系。目前虽然已经鉴定出25种硒蛋白，但其中许多的作用尚未完全阐明。

格里菲斯大学药学与医学学院的Claire Hogan与Anthony V. Perkins教授总结了相关研究，证明硒对于健康妊娠至关重要，而硒缺乏会导致妊娠期疾病。该研究尤其关注胎盘硒蛋白组的重要性，以及这些蛋白质可能为人生起点健康提供保障。

研究内容

1. 硒与妊娠

1.1 硒与先兆子痫

先兆子痫是一种妊娠期高血压疾病，可导致严重母婴并发症。其病因与胎盘螺旋动脉重塑不全、氧化应激增强及抗血管生成因子 (如sFlt-1) 释放有关。多项研究表明，先兆子痫患者的血硒水平显著低于健康孕妇。一项英国临床试验发现，孕妇每日补充60 µg硒可提高血硒及硒蛋白水平，此外，sFlt-1浓度显著降低，提示硒摄入量与先兆子痫的发生存在关联。

1.2 硒与胎儿宫内生长受限

研究表明，孕早期血硒较低者发生胎儿宫内生长受限的风险增加11%，血硒≤56.6 μg/L的孕妇分娩小于胎龄儿的风险是较高水平者的3倍。所以硒可能通过调控胎盘硒蛋白 (如谷胱甘肽过氧化物酶) 表达减轻氧化损伤，从而改善胎儿生长环境。

1.3 硒与早产

母体低硒水平可能与早产风险相关。波兰和荷兰的研究发现，早产孕妇的血硒水平显著低于足月分娩者，尼日利亚HIV感染孕妇若硒缺乏，早产风险增加8倍。然而，中国队列研究未发现低硒与早产的显著关联。这种差异提示，硒对早产的影响可能受地域、营养状况或合并症 (如HIV) 的调节，其机制或与硒通过抗氧化作用改善胎盘功能有关，但需进一步研究验证。

1.4 硒与妊娠糖尿病

妊娠期糖尿病患者普遍存在硒水平降低的现象，补充硒可能改善其血糖稳态和氧化应激状态。荟萃分析显示，患有妊娠期糖尿病的女性的血硒水平显著低于健康孕妇。一项针对70名妊娠期糖尿病患者的随机对照试验发现，每日补充200 μg硒可显著降低空腹血糖、胰岛素水平、胰岛素抵抗指数和炎症标志物，同时提升胰岛素敏感性指数和抗氧化指标 (谷胱甘肽)。这些结果提示，硒补充可能通过减轻氧化应激和炎症反应来改善妊娠期糖尿病的代谢异常。

2. 胎盘硒蛋白

2.1 谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx 1,4,6)

谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx) 是重要的含硒抗氧化酶家族，其中GPx1-4在胎盘中均有表达。此前研究表明先兆子痫孕妇胎盘GPx1/3/4表达及活性显著降低；GPx3参与母胎硒转运，其抑制剂可降低小鼠妊娠率；GPx4对胚胎发育至关重要，并能抑制滋养细胞铁死亡；GPx2在胚胎发育中呈时空特异性表达。补充硒剂可提升滋养细胞GPx表达，提示妊娠期补硒可能通过增强GPx活性改善氧化应激状态。这些发现凸显了GPx家族在维持妊娠氧化平衡中的关键作用。

图1. 硒蛋白在典型单核真核细胞中的细胞定位。

GPx1：谷胱甘肽过氧化物酶1；GPx2：谷胱甘肽过氧化物酶2；GPx3：谷胱甘肽过氧化物酶3；GPx4：谷胱甘肽过氧化物酶4；TrxR1：硫氧还蛋白还原酶1；TrxR2：硫氧还蛋白还原酶2；TrxR3：硫氧还蛋白还原酶3；DIO2：碘甲状腺原氨酸去碘酶2；DIO3：碘甲状腺原氨酸去碘酶3；SelF：硒蛋白F；SelN：硒蛋白N；SelK：硒蛋白K；SelM：硒蛋白M；SelO：硒蛋白O；SelP：硒蛋白P；SelT：硒蛋白T；SelW：硒蛋白W；SelH：硒蛋白H；MSRB1：蛋氨酸亚砜还原酶B1。

2.2 硫氧还蛋白还原酶 (TrxR 1-3)

硫氧还蛋白还原酶 (TrxR) 是含硒抗氧化系统的核心组分，其通过NADPH循环氧化型硫氧还蛋白 (Trx) 来调控氧化应激。在胎盘中，TrxR1和TrxR2主要定位于细胞滋养层、蜕膜和绒毛间质细胞，而合体滋养层几乎不表达。研究发现先兆子痫胎盘TrxR活性显著降低；在BeWo和JEG-3滋养细胞中，100 nM硒酸钠或500 nM硒代蛋氨酸可显著提升TrxR表达；TrxR除抗氧化外，还参与转录调控、细胞生长及死亡等过程。这些发现揭示了TrxR在胎盘氧化平衡中的关键作用，并为妊娠期硒补充提供了理论依据。

2.3 碘甲状腺原氨酸脱碘酶 (DIO2和DIO3)

胎盘脱碘酶 (DIO2和DIO3) 通过调控甲状腺激素活性对胎儿发育起关键作用。其中，足月胎盘胎儿侧的DIO3活性显著高于母体侧；DIO3活性在孕28周前达到峰值，其水平始终是DIO2的200倍；硒缺乏会降低小鼠胎盘DIO2/DIO3表达，但人类轻度缺硒时甲状腺激素轴仍保持稳定；妊娠糖尿病 (GDM) 患者胎盘DIO2活性显著降低，而DIO3水平升高。这些发现揭示了脱碘酶通过精确调控甲状腺激素活性，在预防流产、子痫前期等妊娠并发症中的重要作用。

2.4 硒蛋白P

硒蛋白P作为硒转运载体，在妊娠中后期通过胎盘进入母胎循环，促进胎儿肝脏硒蓄积。早产儿因硒代谢通路未成熟易出现硒缺乏。研究发现：妊娠糖尿病患者硒蛋白P水平无显著变化，但子痫前期患者硒蛋白P水平升高，提示其可能作为该疾病的辅助诊断标志物。

2.5 硒蛋白H

硒蛋白H是一种具有氧化还原酶活性的核定位蛋白，在调节线粒体生物合成中起关键作用。最新研究发现在滋养层细胞中，硒补充不仅提升GPx和TrxR活性，还通过上调硒蛋白H表达显著促进线粒体生物合成标志物PGC-1α/NRF-1/TFAM的表达。机制研究表明，硒蛋白H通过激活PKA-Akt-CREB信号通路调控核编码的线粒体生成因子。并且该发现与海马神经元细胞研究相互印证，提示硒蛋白H可能是连接硒营养与线粒体功能的重要分子，对改善子痫前期等胎盘线粒体功能障碍相关疾病具有潜在治疗价值。

3. 线粒体/内质网界面的硒蛋白

内质网是调控蛋白质折叠、钙稳态和氧化还原平衡的关键细胞器。内质网驻留硒蛋白 (如SelS、SelK、SelM等) 通过参与未折叠蛋白反应 (UPR)、错误蛋白降解 (ERAD) 和炎症调控等过程维持内质网稳态。研究表明，SelS基因多态性 (如-105G>A) 与先兆子痫和早产风险显著相关 (OR=1.87, p<0.001)，可能通过影响TNF-α、IL-6等炎症因子发挥作用。动物实验显示，硒缺乏会显著下调胎盘SelN和SelP表达。SelK在滋养层细胞中可通过ERK/p38 MAPK信号通路调控β-hCG表达，而SelN可能参与钙信号调控。这些发现提示内质网硒蛋白在胎盘功能中具有重要作用，但其具体机制仍需深入研究。

4. 妊娠期氧化应激

胎盘作为妊娠期关键器官，通过连接母胎循环实现物质交换。研究表明，硒缺乏会显著增加先兆子痫、早产和胎儿生长受限的风险。胎盘发育呈现独特的氧动态变化：妊娠早期因滋养细胞堵塞螺旋动脉形成低氧环境，至妊娠中期随着血管重铸出现氧分压骤升，此时活性氧既作为信号分子促进胎盘血管形成，又可能突破抗氧化防御导致氧化损伤。这种氧化还原平衡的精确调控对正常妊娠至关重要，其失调将引发多种妊娠并发症。

研究总结

胎盘在妊娠早期抗氧化能力较低，过早建立的母胎循环会导致氧化应激失衡，进而引发流产、子痫前期和胎儿生长受限等并发症。研究表明，硒缺乏导致的硒蛋白表达异常与这些不良妊娠结局密切相关。深入理解硒蛋白在母胎界面的功能机制，将有助于开发通过优化硒营养 (包括膳食补充) 来减轻氧化应激、维持胎盘稳态的新策略，这应成为围产期保健的重要方向。

原文出自Nutrients 期刊：https://www.mdpi.com/1479124

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/nutrients

Nutrients 期刊介绍

主编：Lluis Serra-Majem, University of Las Palmas de Gran Canaria, Spain; Maria Luz Fernandez, University of Connecticut, USA

期刊主题涵盖常量营养素、微量营养素、生物活性营养素、运动营养、公共卫生和饮食相关疾病等学科领域。

2024 Impact Factor：5.0

2024 CiteScore：9.1

Time to First Decision：12.9 Days

Acceptance to Publication：2.3 Days