眼部疾病影响着全球很大一部分人口，然而，有效的眼科药品的供应仍然有限。其部分原因在于：
(1) 对生理屏障 (图1)、治疗策略、药物和聚合物性质以及递送系统的了解不足。
(2) 由于解剖学和生理学的限制，将药物有效地输送到眼睛的前段和后段方面存在挑战。
(3) 眼科药品开发中的制造和监管障碍。
在此，我们讨论了新兴的眼部给药和治疗方法，包括植入物、脂质体、纳米颗粒、纳米胶束、微粒、离子电渗疗法、原位凝胶、隐形眼镜、微针、水凝胶、双特异性抗体和基因递送系统。此外，3D打印和热熔挤出 (HME) 等先进制造技术，能提高生物利用度、减少治疗剂量和副作用、促进个性化眼科剂型的设计以及提高患者的依从性。最后还提供了有关数字医疗、市场趋势以及与眼科药品开发相关行业和监管的见解。
图1. 阻碍眼部药物递送的主要障碍及其特性。
新兴的眼部药物递送系统
(1) 眼部植入物代表了眼科药物递送的重大进步，与传统给药方法相比，眼部植入物的主要优势包括局部递送和直接在作用部位提供一致的治疗药物浓度。
(2) 脂质体在眼部药物递送中的有效性归因于它们能够与角膜和结膜表面形成牢固的结合，从而增强眼部药物的吸收。特别是具有低溶解度、低分配系数、低吸收或中高分子量的药物可以从这种方法中受益。
(3) 聚合物纳米颗粒 (NPs) 由多种可生物降解的聚合物材料制成，直径小于1000 nm。在眼部药物递送中，它们表现出对眼睛的刺激减少，增强了对眼屏障的渗透，并能改善粘膜粘附性的特性。
(4) 纳米胶束的两亲性特性 (内部疏水性脂肪酰基链和外部亲水性极性头) 使其能够有效地作为表面活性剂或聚合物发挥作用，使它们能够将水溶性和/或难溶性药物输送到眼睛的前段和后段。
(5) 眼部微粒给药系统也是一个重大进步，因为它们可以提供持续释放和提高生物利用度。这些悬浮在液体介质中的微观聚合物颗粒可以携带与聚合物主链共价结合或物理分散于整个基质中的药物。
(6) 眼部离子电渗疗法因其将药物输送到眼睛前段和后段的非侵入性方法而越来越受欢迎。不仅消除了与玻璃体内注射和手术植入相关的危险，而且不会延长药物的半衰期。
(7) 原位胶凝纳米系统 (图2) 是可滴落的凝胶，注射时为液体，但在眼腔发生相变以形成粘弹性凝胶。原位凝胶的粘弹性有助于粘附在角膜、结膜和周围组织上。这种长时间的接触通过改善含药凝胶与眼组织之间的相互作用，从而紧密连接促进药物更好地吸收。
图2. 使用原位胶凝聚合物系统进行眼科药物递送。
(8) 将隐形眼镜浸入药物溶液中是用药物加载隐形眼镜的一种常用方法。药物洗脱隐形眼镜是固体剂型，其在药物与角膜紧密接触和延长药物驻留时间方面的能力较高，可显著提高药物的生物利用度。
(9) 微针 (microneedles, MNs) (图3) 是一种很有前途的微创方法，具有药物释放控制、给药方便和制造成本低廉等优点。与传统滴眼液相比，装满药物的微针大大提高了眼部生物利用度。此外，微针可以将药物输送到特定组织，这可能会减少药物浪费。
图3. 用于眼部药物递送的不同类型的微针。
(10) 水凝胶因其亲水性和三维结构而具有优势。它们的主要优点包括延长药物在应用部位的停留时间、在预期部位持续释放药物以及同时递送多种药物。
(11) 双特异性抗体 (bsAbs) 是基因工程分子，可以结合相同或不同抗原上的两个不同表位。通过靶向可溶性和细胞表面抗原，与单克隆抗体 (mAb) 相比，bsAb具有更广泛的活性，从而为治疗应用提供了多种可能性。
(12) 基因递送方法利用各种机制将遗传信息转移到宿主细胞中，每种机制都有其独特的优点和缺点。基因递送的缺点之一是难以将治疗基因递送到视网膜中的特定细胞，目前还没有一种理想的给药机制可以始终如一地有效地到达每位患者的目标细胞。
眼部应用的制药技术
(1) 3D打印，也被广泛地称为增材制造，是通常以逐层方式组合材料的过程，以基于计算机辅助设计 (CAD) 模型或数字扫描构建不同形状和大小的物体 (图4)。由于其紧凑而多功能和自动化的特点，该技术已被用于制造定制的药物剂型和医疗设备，这些剂型和设备是专门为满足每个患者的独特需求而设计的，提高了治疗效果和患者的总体结果。
图4. 不同类型的3D打印 (3DP) 技术示意图：(A) 熔融沉积成型 (FDM)，(B) 半固体挤出 (SSE)，(C) 立体光固化成型 (SLA) 和 (D) 数字光处理 (DLP)。
(2) 热熔挤出 (HME) (图5) 已成为传统方法的可行替代方案，用于制造固体口服、眼部、局部和其他定制的新型制剂。HME技术的显着优势包括连续制造，是一种经济、无溶剂的方法。
图5. 使用HME技术制造的关键热熔挤出步骤和眼部剂型的示意图。
(3) 注射成型是一种广泛使用的制造技术，以其在医疗器械行业中能够精确和高效地生产复杂形状而闻名。注射成型与制造提供持续药物释放的植入式设备特别相关。这种方法允许制造可生物降解或不可生物降解的聚合物植入物。
行业和监管视角
美国FDA将眼用制剂 (用于局部药物递送) 定义为一种复杂产品，与传统产品相比，这些产品的药物开发过程中，在化学、制造和控制 (CMC) 方面更具挑战性。过去的几十年里，美国FDA与全球著名的学术实验室和一些研究组织合作，启动了研究资助/合同，了解先进的科学和技术解决方案，以解决复杂仿制药具有的挑战性的监管科学问题。通过这些资助获得的信息有助于知识的推进 (通过出版物)，为简化新药申请 (ANDA) 或NDA提供科学依据，促进新的或更新的监管指南，并加速了复杂仿制药的审批。查阅一般指南和产品特异性指南 (PSG) 以随时了解关于眼科药品开发的最新建议是非常有利的。
总结与展望
当务之急是促进眼科药品的发展，以解决与眼部疾病相关的未满足的医疗需求。我们为眼科药品的开发提供了路线图，强调了以产品为导向的方法。另外，对治疗策略、眼部疾病和药物输送系统 (赋形剂和药物物质) 我们也提供了重要见解。这些策略为开发一种有效的输送策略奠定了宝贵的基础，并能够在所需的时间内将药物精确地输送到目标部位。此外，了解可用于制造眼科药品的先进和新兴技术 (如3D打印和热熔挤出)，遵守监管建议 (包括一般指导和产品特定指导) 对于帮助更好地开发眼科药品也非常重要。
原文出自 Pharmaceutics 期刊：https://www.mdpi.com/2994692
期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/pharmaceutics
Pharmaceutics 期刊介绍
主编：Patrick J. Sinko, Rutgers University, USA
期刊领域涵盖生物制药、药物递送、药物控释、药物制剂、药物靶向、药代动力学、纳米医学、药物遗传学、药物基因组学、药效学等。
2023 Impact Factor：4.9
2023 CiteScore：7.9
Time to First Decision：15.5 Days
Acceptance to Publication：2.9 Days
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