文章导读
卵巢上皮癌 (EOC) 是女性癌症相关死亡的第五大原因，目前针对于这类癌症的可能的免疫疗法如图1所示。由于其免疫学特征，EOC对免疫检查点抑制剂 (ICI) 的反应较差，因此，需要新的策略来克服EOC患者经常缺乏原有免疫力的问题。近期有研究开发并测试了一种基于自体树突状细胞 (DC) 的疫苗 (DCVAC)，该疫苗最近在两项独立的随机II期临床试验中被证明是安全的，并显著提高了无进展生存率 (PFS)。这一研究成果发表在了 Onco 期刊，研究结果强调了个性化免疫治疗的必要性以及免疫治疗领域中潜在肿瘤相关生物标志物的临床相关性。
图1. 癌症的免疫治疗策略。
树突状细胞 (DC) 疫苗在卵巢癌中的应用
基于DC的免疫疗法是治疗卵巢癌的方法之一。DC疫苗是使用来自外周血单核细胞的自体DC产生的，这些DC通过白细胞分离从患者体内产生。基于DC的疫苗可以在体内诱导肿瘤特异性CD8+/CD4+ T细胞反应，其免疫原性和疗效可以通过组合化学免疫治疗方案来增强。2006年，作者使用自体肿瘤细胞进行了体外DC生成的可行性研究，证明了制备基于DC的个体疫苗的技术可行性。
卵巢癌的肿瘤微环境及其对疾病预后的影响
在制备DC疫苗生产工艺的同时，作者研究了卵巢癌患者在不同阶段浸润肿瘤组织并在外周血中循环的免疫细胞。处于卵巢癌症早期发展阶段 (I–II期) 的患者表现为强烈的Th17免疫反应。在II期患者中，观察到大量Th1细胞的募集。在弥漫性肿瘤 (III-IV期) 中，发现表达Helios分子的活化调节性T细胞 (Tregs) 占主导地位，并且发现大量的髓系树突状细胞 (mDCs) 和单核细胞/巨噬细胞。肿瘤浸润的Tregs的趋化因子受体CCR4表达明显低于循环Tregs。肿瘤浸润Tregs的数量与卵巢肿瘤细胞培养上清液中趋化因子CCL22的量显著相关，表明它们是通过CCR4/CCL22相互作用进行募集的，趋化因子CCL22主要由原发性卵巢肿瘤中的肿瘤细胞、单核细胞/巨噬细胞和mDCs产生，其表达在IFNγ的作用下显著增加。在这些实验的基础上，作者假设Tregs的募集是由疾病晚期的炎症刺激触发的，最终导致卵巢癌症晚期的显著免疫抑制。在晚期，Th17/Th1效应细胞反应逐渐转变为以调节性T细胞浸润为主，这反映了有效的抗肿瘤免疫反应下降为显著的免疫抑制，从而使肿瘤失去免疫监视，进而导致疾病进展。此外，作者还研究了程序性死亡受体/配体-PD-1/PD-L1和最近描述的共抑制检查点分子 (TIM-3) 的表达与卵巢癌免疫浸润的功能定位的关系。在高级浆液性卵巢癌症微环境中，高水平的PD-L1和高密度的PD-1+细胞与以Th1极化和细胞毒性取向为特征的免疫环境有关，这使得临床疗效更佳。然而，PD-1+TIM-3+CD8+ T细胞表现出功能衰竭的特征，并与较差的疾病预后相关。
卵巢癌患者使用树突状细胞疫苗的临床试验
在满足所有立法要求，包括良好的生产工艺前提和监管批准后，作者在卵巢癌症患者中首次开展了由研究者发起的DCVAC/OvCa I期临床试验。研究表明，DC疫苗接种是安全的。2010年进行了两项针对癌症患者的II期随机临床试验。第一项研究是一项开放标签、平行组、II期试验 (NCR02107950) 研究，包括一线化疗后复发的对铂敏感的卵巢癌症患者。在接受化疗+DCVAC/OvCa治疗的患者中，观察到抗原特异性T细胞活性增强的趋势。同时，进行了另一项II期研究 (NCT02107937)，以评估DC免疫疗法对最近诊断的卵巢癌症患者的安全性和有效性。总体而言，DCVAC/OvCa给药显示出良好的安全性，在以铂为基础的一线化疗中，DCVAC/OvCa连续给药可显著提高EOC患者的PFS。
结语
目前还没有免疫疗法可在短期内用于卵巢癌患者，希望当前疗法的正确组合、时机和/或顺序，以及基于相关生物标志物的个性化方法，能改善这种致命疾病患者的预后。
阅读英文原文：https://www.mdpi.com/2673-7523/4/1/4
期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/onco
Onco 期刊介绍
主编：Constantin N. Baxevanis, Saint Savas Cancer Hospital, Greece
期刊主题涵盖肿瘤靶点和癌症治疗等肿瘤学领域。
Time to First Decision：27.8 Days
Acceptance to Publication：2.8 Days
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