Liver Research
肝纤维化是多种慢性肝病共有的病理阶段，进一步可发展为肝硬化与肝细胞癌，但目前肝纤维化体内研究的实验模型不多。
近日，陆军军医大学第一附属医院（西南医院）柴进教授团队在 Liver Research发表题为“Aluminum adjuvant promotes liver inflammation and fibrosis in mice: A novel approach to establish a liver fibrosis animal model”论著文章。
针对传统肝纤维化动物模型难以模拟人类免疫介导性肝损伤、部分模型存在高毒性或致癌性的局限，该研究团队通过严谨的动物实验与多维度分子机制解析，证实铝佐剂（Imject Alum，含 Al (OH)₃与 Mg (OH)₂）经特定剂量（Al (OH)₃ 160 mg/kg）、特定时间节点（共 54 日）腹腔注射，可诱导小鼠出现典型肝炎症与纤维化，且其基因表达特征与人类肝硬化样本高度契合。该模型诱导的肝纤维化基因表达特征与人类肝硬化高度相似，提示其在肝纤维化研究中的潜在价值。
在肝纤维化基础研究领域，合适的动物模型是解析疾病机制、验证治疗策略的核心工具。当前广泛使用的 CCl₄、TAA、DMN 等化学诱导模型，虽能引发肝纤维化，但主要依赖氧化应激介导肝细胞损伤，与人类自身免疫性肝炎等免疫驱动型肝病的病理生理过程有显著差异；且 DMN 具有强致癌性、CCl₄挥发性强，实验操作风险较高。而临床常用的铝佐剂，此前已知可通过调控免疫应答增强疫苗效果，本研究首次发现其在特定干预条件下对肝脏的病理作用，为构建更贴近临床免疫相关肝损伤的模型提供了全新思路。
从实验设计与结果来看，该研究展现了严格的剂量与时间依赖性特征。研究团队将 C57BL/6J 小鼠分为对照组（PBS 注射）、低剂量组（Al (OH)₃ 80 mg/kg，54 日）、高剂量短周期组（Al (OH)₃ 160 mg/kg，26 日）及高剂量长周期组（Al (OH)₃ 160 mg/kg，54 日）。结果显示，仅高剂量长周期组出现显著肝损伤：血清 ALT、AST、ALP 及总胆汁酸水平显著升高，提示肝细胞坏死与胆汁淤积；肝组织 HE 染色可见小叶及导管周围广泛炎症浸润，Sirius 红染色证实门管区胶原大量沉积并延伸至小叶间隔，符合肝纤维化典型病理特征；肝组织羟脯氨酸含量（胶原合成关键指标）及 Col1a1、Tgf-β 等纤维化相关基因表达均显著上调，进一步验证了模型的可靠性。
深入的分子机制研究揭示，焦亡相关炎症小体通路激活是铝佐剂诱导肝损伤的核心环节。通过 Western blot 与 qRT-PCR 检测发现，高剂量铝佐剂处理后，小鼠肝组织中 Nlrp3、Asc、Caspase-1 及 Gsdmd 等焦亡标志物表达显著升高，下游促炎因子 Il-18、Tnf-α 水平上调；原代肝细胞实验进一步证实，铝佐剂可直接激活肝细胞焦亡，且 NLRP3 抑制剂 MCC950 能有效逆转这一过程。同时，免疫细胞浸润分析显示，模型小鼠肝组织中巨噬细胞（F4/80⁺）与 T 淋巴细胞（CD3e）大量聚集， chemokine（如 Ccl2、Cxcl2）及细胞黏附分子（如 Icam1）表达上调，提示铝佐剂通过 “焦亡激活-炎症细胞招募-纤维化通路启动” 的级联反应，推动肝损伤进展。
在临床转化价值方面，该模型与人类肝硬化具有高度基因相似性。转录组测序显示，铝佐剂诱导的差异表达基因（DEGs）在炎症、纤维化及代谢相关通路显著富集；与 CCl₄诱导纤维化模型、MCD 饮食诱导 NASH 模型对比，分别存在 691 个、1108 个共同 DEGs；而与 GEO 数据库中人类肝硬化样本（GSE14323）对比，共鉴定出 331 个保守 DEGs，这些基因富集于 PI3K-AKT、NF-κB 等与人类肝纤维化密切相关的信号通路，证实该模型可有效模拟人类肝硬化的分子病理特征
当然，该研究仍存在需完善之处：一是未探讨其他类型铝佐剂（如磷酸铝）的作用，模型普适性有待验证；二是实验所用铝佐剂剂量（单剂 4 mg Al (OH)₃）高于临床疫苗铝含量（0.2-0.8 mg / 剂），虽考虑到反复免疫或环境暴露的累积效应，但生理剂量下的长期影响仍需研究；三是尚未开展治疗性实验，模型在抗纤维化药物评价中的实用性需进一步验证。未来可围绕上述方向深化研究，进一步提升模型的科研价值。
综上所述，本研究首次建立了铝佐剂诱导的肝脏纤维化小鼠模型，其病理特征明确、机制清晰且与人类疾病高度相似，为肝纤维化免疫机制研究及免疫调节类药物研发提供了理想工具，有望推动肝纤维化基础与转化研究进入新阶段。
欢迎引用本刊：
Zhu Z, Liang Sen, Zhao Nan, et al. Aluminum adjuvant promotes liver inflammation and fibrosis in mice: A novel approach to establish a liver fibrosis animal model. Liver Res. 2025；9(3):209-220.
https://doi.org/10.1016/j.livres.2025.05.001
PMID: 41112511，PMCID: PMC12529491
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