邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）是一种广泛使用的增塑剂，存在于各类消费品中。由于与聚合物结合不牢固，DEHP极易释放到环境中并通过多种途径进入人体。研究表明DEHP进入人体后会迅速代谢为邻苯二甲酸单（2-乙基-5-羟基己基）酯（MEHHP）等氧化代谢产物。MEHHP作为关键代谢物，在90%以上人群尿液中检出，具有更长的半衰期和稳定性，是评估DEHP暴露的可靠标志物。前期流行病学研究发现MEHHP暴露与甲状腺癌风险显著相关，但其具体作用机制尚不清楚。
【文章内容概要】
近日，国家食品安全风险评估中心张磊团队在Environmental Chemistry and Ecotoxicology期刊上发表了题为“Interfering effects of monoester phthalates on Nthy-ori 3–1 cells through purine metabolism and repairing effects of potassium iodide”的研究论文。通过病例对照研究、体外细胞实验、非靶向代谢组学等方法，揭示了MEHHP可能通过干扰嘌呤代谢诱导甲状腺细胞损伤，而碘可以抑制MEHHP的这种毒性作用，本研究为环境污染物联合毒性的风险评估及甲状腺疾病的防治提供了新的科学依据。
本研究采用病例对照设计（病例组：111例甲状腺乳头状癌患者；对照组：111例健康人），通过加权分位数和模型（WQS）以及基于分位数的g计算模型（Qgcomp）分析多种环境内分泌干扰物的联合暴露效应。WQS分析（图1A）表明，MEHHP和碘是甲状腺癌风险的主要驱动因素（OR=2.68，95%CI：1.74~3.61），其中碘贡献权重49%，MEHHP贡献18%。Qgcomp分析（图1B）表明碘（权重：41%）是最显著的正驱动因素，其次为MEHHP（权重：30%）。在WQS模型和Qgcomp模型中，MEHHP都是损伤甲状腺功能的主要因素。因此，MEHHP被选为体外甲状腺细胞毒性的靶标污染物。
图1. 环境内分泌干扰物与甲状腺癌风险的关联分析。(A) 基于加权分位数和回归模型(WQS)的碘与典型环境内分泌干扰物(EDCs)化学组分权重分布图。(B) 基于分位数的g计算(Qgcomp)模型结果。
通过Nthy-ori 3–1细胞模型的体外暴露实验发现，在暴露的第21天时，MEHHP单独暴露组的细胞凋亡率显著升高（21.87 ± 0.21% vs. 对照 4.48 ± 0.38%，P＜0.0001），说明MEHHP长期暴露可显著诱导细胞凋亡。值得注意的是，KI+MEHHP 共暴露组的凋亡率恢复至正常水平（5.74 ± 0.36%），而 KI 单独暴露组（4.76 ± 0.68%）与对照组相比无显著差异，这提示 KI 可能具有拮抗 MEHHP 毒性的作用。
通过非靶向代谢组学分析，组间结果（图3A）显示MEHHP单独暴露组与KI+MEHHP联合暴露组之间存在显著组间差异，表明在联合暴露条件下可能存在拮抗效应，KI的干预可能减轻了MEHHP单独暴露引起的代谢紊乱；富集分析结果（图3B）显示，嘌呤代谢是影响最显著的途径（P＜0.001），其中，ATP、ADP、AMP、腺苷-3′,5′-二磷酸、腺苷、鸟嘌呤等显著下调(FC＜0.5)；次黄嘌呤异常上调(FC＞2)；对差异代谢物进一步通路分析（图3C）发现，在暴露于MEHHP后，腺嘌呤核糖核苷的生物合成以及腺苷磷酸化过程明显受到抑制。腺嘌呤核苷是AMP、ADP 和 ATP 的前体，当其生物合成受到抑制时，会导致嘌呤核苷酸的减少。同时，腺苷磷酸化受到抑制，导致腺苷无法将磷酸基团转移到 AMP 上，从而进一步加剧了嘌呤核苷酸的缺乏。
综上所述，本研究揭示了DEHP的氧化代谢物MEHHP(31.7 ng/ml)通过干扰嘌呤代谢通路，使甲状腺细胞中的ATP、ADP和AMP等化合物的相对含量下降，同时使细胞凋亡率升高至21.87%(对照组4.48%)。而碘化钾(149.0 ng/ml)的干预可有效恢复能量代谢稳态，使凋亡率降至5.74%，能够拮抗MEHHP的毒性效应。这一发现首次从代谢组学角度阐明MEHHP潜在的甲状腺毒性机制，同时证实适量碘摄入对抵抗环境污染物损伤具有保护作用，为甲状腺疾病的预防提供了新思路。
图3. 非靶向代谢组学结果。（A）正离子模式下组间层次聚类的热图分析。（B）KEGG 富集分析后关键差异代谢物的气泡图。（C）嘌呤代谢中的关键分支途径。红色路线为腺嘌呤核糖核苷的生物合成途径，紫色路线为腺苷磷酸化途径。
【原文链接】
Yu X, Tan J, Biney CN, Wang Q, Li J, Zhang L, Zhang W, Wu Y, 2025. Interfering effects of monoester phthalates on Nthy-ori 3–1 cells through purine metabolism and repairing effects of potassium iodide. Environmental Chemistry and Ecotoxicology7,1946–1954. https://doi.org/10.1016/j.enceco.2025.08.021
【期刊介绍】
Environmental Chemistry and Ecotoxicology (缩写ENCECO) 主要聚焦化学品在全球环境中的传输规律及其在生态系统中的毒性机制，生物体中的生物利用度和生物蓄积性，食物链中的生物放大，以及生态系统分析中的新技术和新方法、跨学科生态毒理学信息的处理方法等。期刊主要研究方向包括：环境化学、生态毒理学、环境修复、风险评估等。
根据科睿唯安发布2023年度期刊引证报告，Environmental Chemistry and Ecotoxicology首个影响因子为9.0，在ENVIRONMENTAL SCIENCES和Toxicology学科领域均位于Q1区。《2025年中国科学院文献情报中心期刊分区表》正式发布，Environmental Chemistry and Ecotoxicology 荣列大类：环境科学与生态学1区，Top期刊；小类：ENVIRONMENTAL SCIENCES 环境科学1区；TOXICOLOGY 毒理学1区。
转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来自科爱KeAi科学网博客。
链接地址：https://wap.sciencenet.cn/blog-3496796-1507144.html?mobile=1
收藏
