现代狂犬病疫苗生产用细胞和毒种：现状和前景(6)

王月  黄思佳综述  严家新审校

(原载《国际生物制品学杂志》2012,35(5)：237-241)

6    狂犬病疫苗的典型特征和未来发展趋势

疫苗通常只能用于预防，不能治疗，即必须在暴露于病原体之前应用才有最佳效果。狂犬病疫苗也只能用于预防，但由于狂犬病毒的潜伏期通常较长，狂犬病疫苗是唯一在暴露后使用仍然非常有效的疫苗，而且实际上在过去和现在都主要用于暴露后预防。这种状况是在历史上形成的，因为早期使用的疫苗是NTV，多次注射会将大量粗制的脑组织引进患者体内，副作用较大。之所以仍然使用它是因为疯动物引发狂犬病的威胁超过了暴露后使用NTV引发的副作用的威胁。此外，疫苗供应的相对短缺经常可能发生，因此狂犬病的预防处置主要用于已暴露于可疑动物之后。暴露后使用的相对效率较低，在处理严重暴露时可能出问题，此时常常需要同时接种免疫球蛋白。这些事实说明，必须从狂犬病恶性循环的源头上来解决问题，通过对狗和其它动物进行疫苗接种来构建一个保护屏障，以防止人类患病。

从NTV到细胞培养疫苗的一个重大的转变就是减少了暴露后处置的接种次数。随着时间的推移，由于纯度、效力和安全性的增加，成功预防所需剂量和接种频率有所减少。例如，NTV需在超过10天或14天时期内每日注射，细胞培养疫苗的接种方案已经从6剂到5剂，直到目前建议的4剂，分别在0、3、7和14天接种，或按2-1-1方案接种[1,28]。

目前的疫苗开发不仅取决于生产技术和病原体/免疫学知识，也取决于监管当局的管理。疫苗的安全性和效力在引进组织培养疫苗后都有明显提高。需要考虑到当前的更高的纯度标准（特别是新的外来因素，如传染性海绵状脑病）。对细胞培养疫苗中使用的稳定剂，如人血清白蛋白，仍应特别注意，稍有疏忽就可能导致疾病传播的危险。

 在发达国家，家养动物的狂犬病已得到有效控制，对新的人用狂犬病疫苗的兴趣正在降低。自从上个世纪80年代后期给纯化的Vero细胞狂犬病疫苗颁发许可证后，没有新型人用狂犬病疫苗进入市场。但在狂犬病流行国家，对现代产品的需求是迫切的。狂犬病流行国家为在本国生产疫苗而申请注册的过程中，当需要传统疫苗毒种的详细历史记录文件时，可能出现问题。这些毒种因长期复杂的传代史而不易得到验证。可靠、及时的技术转移，包括合适的细胞培养基质或源自国际认可机构的毒种，可以有助于克服一些基本障碍。应当寻找有高度细胞适应性和稳定性的毒种。但选择能达到同一目的的狂犬病毒疫苗毒株是灵活的，只要对候选种子毒株借助于分子生物学技术进行了充分鉴定，并且能够在指定的细胞基质中获得高产。有兴趣的生产商、相关科学家和疫苗监管当局应当携手合作，使本地生产的廉价而高质量的疫苗能及时、充分供应。

狂犬病疫苗的许多替代产品正处在实验开发的阶段，如DNA疫苗、以植物为基础的疫苗及重组病毒载体疫苗。替代开发某种完全新型的疫苗，资源有限的国家应当更现实地开始使用现有毒种。研发中的新型减毒狂犬病活疫苗[33]在安全性、有效性、稳定性和高产方面都具有明显优势，此类疫苗有可能提供迅速和适当的免疫反应，甚至在处理严重病例时有可能规避对昂贵的狂犬病免疫球蛋白的需求。

大规模疫苗接种狗是预防狂犬病由动物传染给人类最有效的方式[34]。几十年的经验已经证明，当代狂犬病疫苗是安全有效的，副作用微乎其微，而且与全球儿童疫苗接种的抗原和时间表可以兼容。未来使用的疫苗，必然更加安全、有效、价廉，因而将来在暴露前对特定的高风险（非职业）人群进行预防性接种也是一种可行的选择。

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