狂犬病PEP后加强免疫的免疫原性和安全性(1)
(III期临床试验)
前记：
今年２月２７日，在国际顶尖专业杂志《NATURE》子刊《Scientific Reports（科学报告）》上，发表了我国浙江省疾病预防控制中心吕华坤（Hua-Kun Lv）等撰写的一篇临床试验报告，题目是：A phase 3 clinical trial on the immunogenicity and safety of booster vaccination after Zagreb or Essen regimens(萨格勒布方案与埃森方案初次接种后加强免疫的免疫原性和安全性 III 期临床试验)（见参考文献）。
埃森（Essen）方案是经典的５针方案，而萨格勒布（Zagreb）方案则是１９８４年才开始推广的简化的４针方案（又称2－1－1方案）。本试验的结论是：萨格勒布方案（简化的４针方案）加强免疫的免疫原性显著高于埃森方案，1剂加强针即可使抗体滴度超过 0.5 IU/mL 的目标值。
此试验报告有重要参考价值，现将其主要内容分3次译介如下：
狂犬病PEP(暴露后预防接种)后加强免疫的免疫原性和安全性(1)
(III期临床试验)
摘要
萨格勒布（Zagreb）方案和埃森（Essen）方案在免疫原性方面相当，但其对加强免疫接种免疫原性的影响尚不清楚。本研究通过临床试验，评估了使用纯化Vero 细胞狂犬病疫苗，在萨格勒布或埃森方案初次接种后进行加强免疫的免疫原性。这项随机、开放标签、对照 III 期试验在中国浙江省上虞市和嵊州市开展，分为初次接种和加强接种阶段。筛选后，所有符合条件的受试者被分配至 A、B、C、D、E 或 F 组。A、B、C 组以萨格勒布方案作为初次接种，D、E、F 组采用埃森方案。加强免疫在初次接种后 6 个月进行，B 和 E 组接种 1 剂加强针，C 和 F 组接种 2 剂。分别在加强免疫前、加强后 14 天及约 6 个月采集血样。安全性评估从首剂加强针至末剂后 6 个月进行。共 718 名受试者完成加强接种。加强免疫后，B、C、E、F 组的抗体阳性率（APR）均为 100%。即使仅接种1剂加强针，抗体滴度也显著升高，且萨格勒布方案组（B组48.80 IU/ml，C组 64.38 IU/ml）显著高于埃森方案组（E组 34.25 IU/ml，F 组 42.89 IU/ml）。尽管 B 组（11.22%）和 C 组（15.79%）的不良事件（ARs）发生率高于 E 组（3.68%）和 F 组（10.87%），但均为轻度且短暂。未报告与疫苗接种相关的严重不良事件（SAEs）。萨格勒布方案加强免疫的免疫原性显著高于埃森方案，1 剂加强针即可使抗体滴度超过 0.5 IU/mL 的目标值。
临床试验注册：本试验已在中国药物临床试验注册中心（http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html）注册，注册号 CTR20210426，注册日期 2021 年 8 月 3 日。
关键词：加强免疫；萨格勒布方案；埃森方案；免疫原性；安全性；纯化Vero细胞狂犬病疫苗
前言
狂犬病是由狂犬病毒引起的致命性人畜共患病，世界卫生组织（WHO）数据显示，全球每年因狂犬病死亡约 5.9 万人 [1-3]。暴露后接种狂犬病疫苗是控制和预防狂犬病的唯一有效措施。2010 年起，WHO 推荐两种肌内注射暴露后预防（PEP）方案：埃森（Essen）方案和萨格勒布（Zagreb）方案 [4]。埃森方案需在第 0、3、7、14、28 天各接种 1 剂，萨格勒布方案则在第 0 天接种 2 剂，随后在第 7 天和 21 天各接种 1 剂 [4]。萨格勒布方案于 1984 年在克罗地亚萨格勒布研发，已在全球应用超 20 年。临床研究和 Meta 分析表明，其免疫原性不劣于埃森方案，且安全性良好 [5-11]。
加强免疫适用于已完成初次狂犬病疫苗接种的暴露者，通常以低于初次接种的剂量快速提升抗体滴度，保护个体免受病毒侵害。然而，不同国家的加强免疫程序存在差异：美国、英国、加拿大等发达国家推荐暴露后第 0 天和第 3 天肌内注射 2 剂加强针，与初次接种间隔无关 [12-14]；中国仅建议初次接种后超过 3 个月暴露时肌内注射2剂加强针 [15]。由于皮内注射具有成本效益，泰国、菲律宾等发展中国家采用此方式：泰国建议初次接种后 6 个月内暴露者于第 0 天皮内注射 0.1 mL 疫苗，超过 6 个月暴露者于第 0 天和第 3 天注射 [16]；菲律宾建议高暴露风险者在第 0 天和第 3 天接种 [17]。各国加强免疫程序的差异可能与初次接种后抗体持续时间（“免疫持久性”）有限有关 —— 狂犬病 PEP 诱导的抗体应答相对短暂 [18]，且加强免疫时的抗体滴度显著影响其免疫原性 [19-22]。因此，即使在初次接种后较长时间，评估加强免疫能否增强疫苗免疫原性至关重要。萨格勒布方案因接种周期更短、剂量更低，依从性和经济性优于埃森方案 [23]，但其加强免疫的免疫原性和安全性尚未充分评估。本研究通过随机临床试验，比较萨格勒布和埃森方案初次接种 6 个月后，使用纯化 Vero 细胞狂犬病疫苗（Speeda）作为加强针的免疫原性和安全性。
（未完待续）
参考文献：
Lv, HK., Chen, X., Xing, B. et al. A phase 3 clinical trial on the immunogenicity and safety of booster vaccination after Zagreb or Essen regimens. Sci Rep 15, 7079 (2025). https://doi.org/10.1038/s41598-025-88361-1.
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