狂犬病疫苗暴露前接种最佳方案的研究进展(2)

前记：

加拿大的P. Davis 等６位狂犬病专家于今年3月12日在国际权威专业杂志《Vaccine（疫苗）》上发表综述论文，系统总结了关于狂犬病疫苗暴露前接种的最新研究资料。该论文的题目是：Immunogenicity of pre-exposure rabies vaccination comparing number of doses and routes of administration: A systematic review and  meta-analyses（狂犬病暴露前疫苗接种的免疫原性：比较剂量和给药途径的系统回顾和荟萃分析）（见参考文献）。

此综述论文有重要的参考价值，现全文翻译成中文供参考。

狂犬病暴露前疫苗接种的免疫原性：

比较剂量和给药途径的系统回顾和荟萃分析(2)

2.方法

本综述的报告遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南（补充材料 S1）[13]。本综述已预先在国际系统综述前瞻性注册库（PROSPERO，CRD42024492579）注册。

2.1 纳入标准

研究纳入标准见表 1。至少有一个符合纳入标准组的研究被纳入。

表 1. 研究纳入标准(Study eligibility criteria)

缩写：FAVN = 荧光抗体病毒中和试验；　HDCV = 人二倍体细胞狂犬病疫苗；　ID = 皮内；　IM = 肌肉内；　IU/mL = 每毫升国际单位；　PCECV = 纯化鸡胚细胞狂犬病疫苗；　PVRV = 纯化 Vero 细胞狂犬病疫苗；　RFFIT = 快速荧光灶抑制试验。

2.2 结果

主要结果为血清转换，即滴度≥0.5 国际单位 / 毫升（IU/mL）的受试者百分比 [14]。尽管尚未确定保护相关性，但该阈值已被验证为对狂犬病疫苗可接受的最低抗体反应。次要结果为几何平均滴度（GMTs）。每个结果均评估其在短期（基础系列首剂后 14-55 天）、长期（基础系列首剂后≥56 天但未加强前）和加强后（加强剂后≥7 天，加强剂定义为基础系列首剂后≥180 天接种的至少一剂）的反应。提取所有血清学时间点，但分析时使用以下时间点：短期为首剂后至少14天且第二或第三剂后至少7 天的最早血清学评估；长期为基础系列后至加强剂当天或之前的最远血清学评估；加强后为加强剂后至少7天的最早血清学评估。加强剂不按接种途径或剂量数区分；若根据模拟PEP方案使用两剂加强剂，血清学检测需在首剂加强剂后至少7天进行。

2.3 数据来源与检索

为识别相关研究，利用了Xu等人的现有系统综述 [10]。但本综述在研究纳入标准上有若干关键差异，尤其是使用两点ID（而非单点 ID）和纳入加强剂，因此需对前综述中纳入的研究按本标准重新筛选。虽曾搜求 Xu 等综述中全文阶段排除的研究列表，但未获得。根据加拿大公共卫生署（PHAC）信息专家基于电子检索策略同行评审（PRESS）框架对检索策略的审查 [15]，对 Xu 等综述进行微调后，进行了从数据库建库至 2024 年 1 月 15 日的更新检索。检索数据库包括 Cochrane 图书馆的 CENTRAL、MEDLINE（OVID）和 Embase（OVID）。还检索了 WHO 国际临床试验注册平台和 ClinicalTrials.gov，以识别正在进行的临床试验。此外，检索纳入研究或相关综述的参考文献列表，以发现可能遗漏的研究。检索无语言限制，但非英语或法语的研究随后被排除。检索策略见补充材料 S2。

2.4 研究选择

加拿大公共卫生署（PHAC）信息专家对文献检索结果进行整理和去重复，然后上传至 DistillerSR（加拿大渥太华 Evidence Partners）。移除余下的重复文献后，两名评审员采用宽松加速法独立筛选标题/摘要，即只需一名评审员同意即可纳入全文评审，第二名评审员验证排除文献。因此，任何有冲突的文献均进入全文评审。对于可能相关的标题和摘要，以及 Xu 等综述中仅在全文阶段筛选的文献，由两名独立评审员根据纳入标准（表 1）对全文进行双筛。记录排除原因，分歧通过共识解决，必要时与第三名成员讨论。在实施前，对摘要和全文评审的筛选表进行开发，并在部分文献（50 篇标题 / 摘要和 10 篇全文）中进行预测试。

2.5 数据提取与偏倚风险评估

综述团队预先制定标准化数据提取表，纳入加拿大国家免疫咨询委员会（NACI）狂犬病工作组的意见，并进行预测试以完善提取问题，确保获取所有相关数据。由一名评审员从各纳入研究中收集相关数据，另一名评审员验证准确性和完整性。分歧通过共识或与第三名成员讨论解决。关注的数据项包括研究作者和发表年份、资金来源、参与者信息和人口学特征、研究设计、地点、研究组详情（如接种方案、疫苗类型和效价、接种途径、接种目的）及结果详情。仅以图形格式提供的数据未被提取，因此未用于任何分析。

　偏倚风险采用改良纽卡斯尔 - 渥太华量表（ Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评估 [17]。改良NOS 纳入疫苗品牌和效价信息，因其可能影响不同研究之间结果的差异，若缺失则限制对研究干预的充分理解。由一名评审员评估偏倚风险，另一名评审员验证评估的准确性和完整性。

2.6 数据合成与分析

使用综合荟萃分析v4（ Comprehensive Meta-Analysis v4)(美国 Biostat 公司）对纳入研究的数据进行合并，并根据可用数据进行各种荟萃分析。为评估剂量减少（一、二、三剂），数据按接种途径（单点 IM 和两点 ID）分层级。同样，为评估接种途径，数据按剂量数分层级。所有荟萃分析均采用 DerSimonian 和 Laird 随机效应模型。使用I²统计量和 Cochrane Q 检验研究统计异质性。对于所有分析，若数据充足（即≥10 项研究），通过漏斗图( funnel plots)、Egger 回归检验和剪补分析( trim-and-fill analysis)评估发表偏倚。

进行三种类型的分析：首先，分析直接比较研究，即在同一研究中使用相同途径比较不同剂量数或使用相同剂量数比较不同途径；其次，当血清学评估允许同一参与者或组内比较两剂和三剂时，进行组内比较；最后，在跨研究组合并数据分析中，根据剂量数（一、二、三剂）、接种途径（IM 或两点 ID）和血清学评估时间（短期、长期、加强后）合并相关数据。对每组合并血清转换的总比例和总体 GMTs，使用Z检验比较亚组差异。

由于数据缺乏和显著异质性 [18]，预先计划的亚组分析（≤18 岁、≥65 岁、免疫功能低下者、服用氯喹者）未能进行。

2.7 方案修订

对已发表方案进行若干修订：首先，虽使用推荐分级评估、制定指南和评估（ Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation，GRADE）系列方法评估证据确定性 [19]，但结果只用于指南制定，而未在本综述中呈现；同样，方案中纳入的 ID 与 IM 接种的安全性考量也未在此呈现。 

（未完待续）

参考文献

P. Davis et al. Immunogenicity of pre-exposure rabies vaccination comparing number of doses and routes of administration: A systematic review and meta-analyses, Vaccine, Volume 53,2025, https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2025.126878. 

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X25001756)

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