2024年4月16日，Cell Stem Cell在线发表了清华大学沈晓骅团队题为“Nuclear RNA homeostasis promotes systems-level coordination of cell fate and senescence”的研究论文。

该研究报道了RNA exosome通过影响核糖体RNA、信使RNA和非编码RNA的合成和降解来调控细胞核RNA稳态，进而系统地协调基因转录、核糖体生成、基因组折叠和蛋白质翻译等关键细胞功能，维持胚胎干细胞多能性，防止提前衰老。

清华大学沈晓骅实验室博士后韩雪和博士生邢琳晴为本文共同第一作者，清华大学基础医学院沈晓骅教授为通讯作者。

细胞核通过转录解码基因组对细胞功能的发生具有核心作用。虽然我们对各个生物学过程以及分子功能有了一定的认识，但理解细胞如何协调不同途径的功能仍然具有挑战性。在复杂的细胞环境中，细胞核RNA作为一种隐藏的调控信息，对发育过程中基因的动态时空表达至关重要【1-3】。在细胞核中，多种RNA被合成，与蛋白质相互作用形成核糖核蛋白（ribonucleoprotein，RNP）颗粒，包括非编码RNP、信使RNP和核糖体亚基RNP【4】。这些RNP在染色质周围交织成一个动态的网状结构，渗透并包裹染色质区域【5,6】。RNA的转录、加工、降解和出核维持了细胞核RNA的稳态，形成一个有利环境, 进而帮助细胞核功能的协同进行。RNA外切体（RNA exosome）靶向广泛的RNA底物，为探索细胞核RNA稳态及其与细胞功能的联系提供了途径【7】。RNA exosome蛋白组分的突变与人类神经系统疾病和早衰症状有关【8】。在多种细胞和疾病背景下，RNA exosome蛋白组分在衰老过程中一致减少【9,10】。然而，病理条件下RNA分解代谢缺陷引起的分子表型和机制在很大程度上仍然未知。

作者利用生长素诱导蛋白快速降解（auxin-inducible degron，AID）的方法在小鼠胚胎干细胞（mouse embryonic stem cell，ESC）中靶向RNA exosome的一个核心蛋白EXOSC2，通过分析RNA exosome失活后的时程效应，全面研究了细胞核RNA稳态对ESC的影响。RNA exosome的快速失活导致细胞核RNA含量显著增加，异质性的RNA和蛋白质在细胞核内快速聚集成更大的RNP复合物，限制RNA聚合酶II（Pol II）、PABPN1和潜在的其他RNA结合蛋白和转录调节因子的动态性和可用性。这些RNA聚集体引入了大量的负电荷，可能改变了细胞核的物理化学环境，降低Pol II与染色质特别是在长基因上的结合，导致转录延伸显著下降。在核仁中，核糖体RNA加工和RNA聚合酶 I（Pol I）的转录被迅速抑制，核糖体组装和核仁功能受损。Pol I和II转录的减少，以及RNP出核的缺陷，降低了细胞质内核糖体和mRNA的水平，导致翻译下降，最终严重改变了ESC的转录组和蛋白质组。

此外，RNA exosome通过清除转录噪声产生的异常非编码RNA来维持非编码基因组的表观遗传特性。RNA exosome长时间失活破坏了染色质高级结构的重建，导致类似于衰老细胞的结构变化包括异常的染色质收缩、染色质区室化减弱、染色中心解体和H3K9me3信号增强。转录组、蛋白质组和表观遗传组的变化显示基因表达程序失调，干细胞分化能力受损，基础细胞功能活性下降，表征细胞衰老的分泌途径相关的标记基因激活，标志着ESC丧失多能性以及提前衰老的细胞命运。本研究强调了RNA exosome通过维持细胞核RNA和蛋白质之间的微妙平衡进而协调关键细胞功能，来保证细胞生存并维持细胞命运。细胞核RNA稳态的丧失会破坏这种系统水平的协调，导致细胞功能的系统性下降、细胞特性受损、并加速细胞衰老，正如在衰老和癌症等疾病情况下的现象。

这一工作提出了RNA降解复合物RNA exosome调控Pol I和Pol II转录的新机制。细胞核RNA的合成与降解动态为监测和协调细胞核功能提供了有效途径，从而维持细胞核结构和功能的完整性，保护细胞状态。本研究不仅揭示了RNA分解代谢在调节细胞功能相互作用中的复杂性，而且还为复杂细胞体系的系统性和细胞状态的稳定性研究提供了一个新的范例。作者在阐明RNA exosome失活引起的分子表型方面的工作，为生理和病理背景下受损的RNA分解代谢提供了机制层面的理解。此外，这些发现提出RNA exosome可以作为在衰老和疾病过程中恢复细胞健康和功能的潜在靶标。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.03.015

参考文献

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3 Han, X. et al. The lncRNA Hand2os1/Uph locus orchestrates heart development through regulation of precise expression of Hand2. Development 146, doi:10.1242/dev.176198 (2019).

4 Schmid, M. & Jensen, T. H. Controlling nuclear RNA levels. Nat Rev Genet 19, 518-529, doi:10.1038/s41576-018-0013-2 (2018).

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